支气管哮喘(哮喘)患病率高，但由于患者的症状可变，且诊断标准需结合可变的气流受限，故漏诊率亦高；若患者漏诊，常伴随病程的进展以及重度急性发作风险，即使轻度哮喘患者也有危及生命的急性发作风险。因此在临床实践中，可变的症状及可变的气流受限需以"可变"的视角灵活判断、跟踪，而单次诊断过度依赖既定截断值不可取。哮喘的诊断方法仍有待于进一步优化，对于支气管舒张试验阴性，而支气管激发试验不可及或存在禁忌的患者，可通过基线期舒张试验舒张程度、单次肺功能小气道功能指标联合气道/全身嗜酸性粒细胞炎症相关指标预测拟诊，年龄和性别分层可进一步提高预测精准性，再进一步行诊断性治疗确诊，以避免漏诊和过度诊断。
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支气管哮喘(哮喘)是最常见的慢性呼吸疾病之一，患病率高，全球哮喘患者达3.58亿。中国肺部健康研究显示，我国20岁及以上成人哮喘患病率为4.2%，达4 570万，其中男性患者2 570万，女性患者2 000万，且呈上升趋势[1]。目前哮喘已成为我国第二大呼吸道疾病，早在2008年即被列为我国重点防治慢性呼吸道疾病。哮喘早期得到及时诊断并给予有效治疗和规范化管理有助于延缓哮喘病程进展，减轻疾病负担。
目前我国哮喘诊断主要依据《支气管哮喘防治指南(2020年版)》[2]及全球哮喘防治创议2023[3]。为防止漏诊及过度诊断，制定了非常明确的哮喘诊断标准，主要围绕2个"可变"：可变的症状与可变的气流受限，缺一不可。可变的症状包括：(1)反复发作性喘息、气促，伴或不伴胸闷或咳嗽，夜间及晨间多发，常与接触变应原、冷空气、物理、化学性刺激以及上呼吸道感染、运动等有关；(2)发作时及部分未控制的慢性持续性哮喘，双肺可闻及散在或弥漫性哮鸣音，呼气相延长；(3)上述症状和体征可经治疗缓解或自行缓解。可变的气流受限包括：(1)支气管舒张试验阳性，或抗炎治疗4周后与基线值比较第1秒用力呼气容积(forced expiratory volume in the first second，FEV1)增加≥12%，且FEV1绝对值增加≥200 ml；(2)支气管激发试验阳性，通常以吸入激发剂后FEV1下降≥20%，判断结果为阳性，提示存在气道高反应性；(3)呼气流量峰值(peak expiratory flow，PEF)平均每日昼夜变异率(至少连续7 d)>10%，或PEF周变异率>20%。符合上述症状和体征，同时具备气流受限客观检查中的任一条，并除外其他疾病所引起的喘息、气促、胸闷及咳嗽，可以诊断为哮喘。
全球患者中哮喘的诊断能力普遍不足，流行病学调查显示荷兰哮喘漏诊率约为73.3%，丹麦约为49.0%，意大利约为32.0%，澳大利亚约为19.2%[4,5,6,7]，而中国患者中仅有不到1/3(28.8%)曾被医生诊断为哮喘[1]，这一现象在轻度哮喘和不典型哮喘患者中尤为普遍，且这部分患者占所有哮喘人群的50%~75%[8,9]。不典型哮喘中，咳嗽变异性哮喘(cough variant asthma，CVA)的误诊率高达81%；胸闷变异性哮喘(chest tightness variant asthma，CTVA)于2013年由我国学者沈华浩教授首次报道并命名，流行病学数据显示，在以胸闷为唯一或主要临床表现的呼吸科门诊患者中，约22.4%的患者为CTVA，支气管激发试验阳性患者中，12.4%为CTVA[10]。哮喘一旦漏诊或误诊，症状和急性发作以及疾病未得到治疗后的疾病进展均会导致沉重的社会经济负担，进一步分析其诊断不足的潜在原因如下。
典型哮喘在排除可能相关的其他肺部疾病后，根据典型的病史、体征，以及可变气流受限的依据，相对容易得出诊断。但对于轻度哮喘患者及CVA、CTVA等不典型哮喘患者，由于其症状程度较轻、出现频次较低或症状不典型，常缺乏哮鸣音等典型体征，且患者通常对较轻症状的感知较差，偶尔发生的咳嗽或喘息等症状会被忽视，轻视就诊的必要性。CTVA患者因胸闷或胸部牵拉感常辗转于心内科甚至骨科无法获得及时诊疗。研究显示，约2/3的患者并没有对医生上报过自己的症状与病情，同时这些患者的症状本身就具有可变性，因此轻度哮喘以及不典型哮喘患者早期诊断困难，尤易诊断不足[11,12,13,14,15,16,17,18]。对于这部分患者，由于缺乏典型的临床症状和体征或症状不容易识别，通过检测证实存在可变的气流受限成为确诊的最终依据。
而部分中、重度哮喘急性发作期间，症状较重且无特异性，气流受限严重，甚至可能出现"沉默肺"，也可能无法闻及呼气相哮鸣音。而COPD、呼吸道感染等疾病亦可引起喘鸣音，需仔细鉴别。
目前检测可变的气流受限的方法存在一定瓶颈。第一，支气管舒张试验虽然简单易行，但阳性率较低。已有研究显示，哮喘患者FEV1%pred越高，支气管舒张试验的阳性率越低，轻、中和重度哮喘患者支气管舒张试验阳性率分别为7.6%、54.2%及68.8%，且重度哮喘患者肺功能FEV1降低的情况下亦有一定支气管舒张试验阴性的可能性[19]。轻度哮喘患者的FEV1以及FEV1/FVC下降幅度较小，基本在正常范围[20,21,22,23]，因此支气管舒张试验阳性率极低[21]，其阴性不能排除哮喘诊断。第二，PEF变异率的监测由于时间个体化和不同仪器间内在变异较大，可行性较差，患者依从性差，临床实践及应用推广较难。第三，支气管激发试验是测定气道高反应性最准确的临床检查，是诊断FEV1%pred≥70%的哮喘尤其是不典型哮喘(CVA和CTVA等)的金标准[24]。但目前支气管激发试验临床开展率较低，我国仅83家(约占48.0%)医院开展[25]，主要原因在于支气管激发试验需要掌握严格的适应证，对专业人员、仪器设备有一定技术要求，对患者基础肺功能有一定要求(FEV1%pred<70%为相对禁忌证)，且具有诱发气道痉挛的风险，适用人群有限。常用直接激发药物为乙酰甲胆碱和组织胺，目前我国已有乙酰甲胆碱获批并进入医保，但在基层医院很难做到完全普及和广泛应用。另外，少数患者和一些职业性哮喘患者可能对乙酰甲胆碱支气管激发试验不敏感，需通过过度通气支气管激发试验﹑冷空气支气管激发试验﹑运动支气管激发试验﹑某些特定抗原或化学致敏剂才能诱导。部分患者因为相关药物停药时间不够可能出现假阴性结果。同时呼吸道感染8周内检测以及部分过敏性鼻炎﹑囊性纤维化和COPD等患者吸入乙酰甲胆碱可能会出现气道高反应，出现假阳性结果[26]。综上，"可变的气流受限"的评估方法均有其局限性。
综上，哮喘诊断率低，控制率差，加重疾病负担。那么临床医生所面临的哮喘诊断瓶颈如何突破呢？
哮喘的症状较多，且无特异性，主要包括喘息、气促、夜间憋醒，伴或不伴胸闷或咳嗽。上述症状可单独出现，包括潜在的不典型哮喘(如CVA、CTVA等)，也可以组合形式出现，此时症状可能更加典型，也更易被早期识别。
哮喘症状通常有三大特征，可协助症状识别：第一，具有节律性，晨轻夜重，主要与迷走神经兴奋和糖皮质激素水平的昼夜节律等有关；第二，通常有过敏原刺激诱发因素，尤其冬春季节冷空气刺激、花粉刺激等，其他包括运动、吸入室内和室外变应原、上呼吸道感染、药物(如阿司匹林)等均可潜在诱发哮喘；第三，可自行缓解，即哮喘症状持续一段时间，即使不治疗，也有自行恢复可能。
典型哮喘亦可通过典型体征，如呼吸加快、胸廓膨胀、听诊双肺弥漫性呼气相哮鸣音等协助诊断。然而很多哮喘患者早期症状较轻，且常不典型，如以单一咳嗽/胸闷(胸部紧缩感)为主要症状，亦无典型哮喘体征，此时可能更多需要通过辅助检查及客观可变的气流受限辅助诊断；部分重度哮喘患者则可能出现沉默肺，听诊不能闻及哮鸣音，甚至不能闻及任何呼吸音，同时患者伴有如紫绀等缺氧表现可帮助识别。
此外，特应性疾病个人史(如特应性皮炎或变应性鼻炎)或哮喘家族史提示哮喘，尤其在儿童患者中，在看似新诊断出哮喘的成人中，约一半实际上是儿童期哮喘复发。
识别上述哮喘症状及体征，且在胸部影像学正常的情况下，进一步肺功能检查是哮喘确诊的强有力武器。根据基线期肺功能FEV1水平进一步行支气管舒张试验/支气管激发试验，推荐条件允许下，优先行支气管舒张试验检查，根据支气管舒张试验检查结果判断是否需要进一步行支气管激发试验。对于支气管激发试验不可及或阴性者，可进一步行PEF变异率检测评估患者气流受限可逆性。目前，支气管激发试验常用激发药物为乙酰甲胆碱和组织胺，需尽量规避影响激发试验的药物停药时间不够导致的假阴性，以及呼吸道感染后8周内检测导致的假阳性。
当患者临床症状或体征高度提示哮喘，但上述可变的气流受限依据不足或可逆性检测方法不可及时，亦可通过基线小气道功能指标联合气道/全身嗜酸性粒细胞炎症相关指标预测拟诊[20,22]，年龄和性别分层可进一步提高预测精准性[23,27]。亦可通过FeNO联合基线期支气管舒张试验大小气道舒张程度预测气道高反应性及抗炎治疗反应，通过诊断性抗哮喘治疗[21,28,29]进一步确诊，此种方法更适用于支气管激发试验不可及的基层医院，避免漏诊，同时也避免吸入性糖皮质激素的使用过度。
小气道临床上通常是指位于8级气道以下至呼吸性细支气管的气道(内径<2 mm)。小气道周围无软骨支撑，平滑肌占比更高，且分支多、内径小、横截面积大(约是大气道的5 000倍)、气流相对缓慢，更容易塌陷，小气道受损后会导致气流阻力大幅增加，故在慢性气道疾病早期，往往小气道评估会较大气道更早出现异常[30]。
小气道病变的检测方法众多，包括(1)功能性评估：肺活量测定法、身体体积描记法、脉冲振荡测定和单次/多次呼吸氮洗脱试验等；(2)生物性评估：肺泡呼出气一氧化氮、痰液诱导(细胞类型及炎症标志物)、支气管活检(活检标本中细胞类型及炎症标志物)、支气管肺泡灌洗(支气管肺泡灌洗液中细胞类型及炎症标志物)；(3)影像学评估[31]。目前常用小气道功能评估方法包括肺活量测定和脉冲振荡测定等，其中肺活量测定中小气道功能指标呼出25%~75%肺活量时最大呼气流量(forced expiratory flow at 25% to 75% of forced vital capacity，FEF25%-75%)、FEF50%和FEF75%被广泛用于评估小气道功能[32]。
研究表明，小气道功能异常早于大气道功能异常及影像学变化，提示小气道功能指标是慢性气道疾病可靠的早期预测指标[33]。动物实验也进一步证实小气道功能障碍在T2型和非T2型哮喘小鼠中均存在，并与气道高反应性、气道炎症及黏液高分泌密切相关[34,35]。研究显示，小气道功能异常可预测气道高反应性，提示可能通过监测小气道功能情况对其进行预判。呼出气一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide，FeNO)作为一种嗜酸性气道炎症标志物，可直接反映气道炎症状态，可用于辅助哮喘诊断与鉴别诊断[36]。
研究显示，当小气道功能指标中FEF25%-75%<78%，同时FeNO>43 ppb时，可有效预测慢性咳嗽患者支气管激发试验阳性[22]。同样，典型哮喘患者中，当FeNO>41 ppb，同时FEF50%<76.8%或FEF25%-75%<84.4%时，可有效预测激发试验阳性。而在胸闷症状为主的疑似哮喘患者中，外周血嗜酸性粒细胞炎症指标联合小气道功能指标同样可有效预测气道高反应性[20]，这可能是由于CTVA患者小气道功能更差，所以对气道高反应性的预测价值更高。进一步年龄分层研究提示，患者年龄越高，判断小气道功能参数的截断值相对越低[23]。性别分层研究则发现，女性哮喘患者小气道功能差于男性哮喘患者，FeNO水平显著低于男性，且女性哮喘患者小气道功能下降速度亦显著高于男性，临床应用应充分考虑性别特异性截断值[27]。
此外，基线治疗前FeNO>33.0 ppb联合支气管舒张试验大小气道功能舒张程度(FEV1改善3.5%，或FEF75%改善26.04%/FEF25%-75%改善15.26%)亦可有效预测气道高反应性及抗炎治疗反应[29]。因此在临床实践中，即使支气管舒张试验阴性，也可视其大小气道舒张程度来辅助判断是否进行诊断性抗炎治疗策略。
近年来，脉冲振荡测定基于强迫振荡技术测定呼吸阻力的方法，其操作简便，不依赖肺活量，适用人群广泛，且可提供包括小气道功能在内丰富的呼吸生理参数。研究显示，其表现出与肺活量测定法相似甚至更高的灵敏度，可早期识别哮喘患者的小气道功能障碍，并帮助提高其治疗管理水平[37,38,39]。此外，全球哮喘防治创议2023[3]及WHO-PEN项目建议将PEF用于哮喘的辅助临床诊断：给予2揿沙丁胺醇15 min后，如患者的PEF改善≥20%，哮喘诊断可能性增加；或4周经验性抗炎治疗(或必要时1周的口服糖皮质激素治疗)后症状和PEF改善，亦有助于明确哮喘诊断。此外，最新发布的《轻度支气管哮喘诊断与治疗中国专家共识(2023)》[40]亦为我国广大医生特别是基层医生减少理解偏差、有效精准诊断和治疗轻度哮喘、降低疾病负担、改善患者的生活质量提供指导策略。
总之，哮喘患病率高，但由于患者的症状可变，且诊断标准需结合可变的气流受限，故漏诊率亦高；若患者漏诊，常伴随病程的进展以及重度急性发作风险，即使轻度哮喘患者也有危及生命的急性发作风险。因此在临床实践中，可变的症状及可变的气流受限需以"可变"的视角灵活判断、跟踪，而单次诊断过度依赖既定截断值不可取。哮喘的诊断仍有待于进一步优化，对于支气管舒张试验阴性，而支气管激发试验不可及或存在禁忌的患者，可通过基线期舒张试验舒张程度、单次肺功能小气道功能指标联合气道/全身嗜酸性粒细胞炎症相关指标预测拟诊，年龄和性别分层可进一步提高预测精准性，再进一步行诊断性治疗确诊，以避免漏诊和过度诊断。
所有作者声明无利益冲突
