SLE是一种自身免疫病，可累及多个系统，既有免疫性血小板减少，又有自身免疫性溶血性贫血者，称为Evans综合征（Evans syndrome，ES）。Schnitzler综合征（Schnitzler syndrome，SchS）是一种罕见的与M蛋白血症相关的获得性自身炎症性疾病，以单克隆免疫球蛋白（M蛋白）和慢性荨麻疹为特征。目前，针对SchS的皮疹，主要治疗药物是IL-1拮抗剂，对于M蛋白，尚无较好的治疗方法。当SLE患者继发了ES，同时又合并SchS时，治疗更加困难。本文报告1例SLE ES并发SchS患者，先予贝利尤单抗治疗，但M蛋白控制欠佳，这一状况在换为泰它西普后得到改善。
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患者女，39岁。主因"水肿、血细胞减少11年，皮疹2年，再发4 d"于2020年5月10日入院。2009年7月，患者出现关节痛、发热、双下肢水肿，查尿蛋白定量（24 h）>500 mg，ANA高滴度阳性，抗SSA抗体阳性，补体减低，多浆膜腔积液，考虑"SLE（累及关节、浆膜腔、血液系统、肾脏）"。予抗炎（糖皮质激素）、改善病情（羟氯喹、环磷酰胺、来氟米特）后症状缓解，出院后返院输注环磷酰胺治疗6次（累积剂量4.8 g）。病情好转后，患者没有按嘱复诊，继续服用羟氯喹，并自行将泼尼松减量，在激素减量过程中，血小板逐渐减少。2011年4月，血小板下降为13×109/L，予激素冲击、IVIG冲击、重组人血小板生成素、长春新碱、环孢素、羟氯喹等治疗，效果欠佳，激素依赖性血小板减少在几个月内发生数次，血小板最低至2×109/L，并伴有口腔血泡等出血倾向，且泼尼松不能减量至20 mg 1次/d。后来，患者继续服用泼尼松和环孢霉素，并至广州某医院就诊，予加用甲氨蝶呤后病情逐渐改善，泼尼松可暂减至10 mg 1次/d。2015年3月，患者出现腹痛伴恶心，来我院查腹部CT示肠壁增厚水肿、肠系膜混浊，考虑"SLE肠系膜血管炎"，予激素和吗替麦考酚酯治疗后症状缓解出院。2016年5月，患者出现低热、恶心、疲劳，伴浓茶色尿，查血红蛋白27 g/L，Coombs′试验阳性，考虑"SLE急性极重度自身免疫性溶血性贫血"，至此，尽管患者免疫性血小板减少和自身免疫性溶血性贫血未同时发生，但先后出现，考虑为"SLE继发Evans综合征（Evans syndrome，ES）"。予吸氧、输注同型洗涤红细胞、激素和IVIG冲击、改善病情（羟氯喹）治疗后，病情好转。2018年1月开始，患者反复出现荨麻疹样皮疹，皮疹在约2周后可逐渐消退，消退后无明显色素沉着，但每隔几周便再发，此起彼伏，无瘙痒症状；查流式细胞术、骨髓细胞学未见明显异常。全身核素骨显像示多发肋骨陈旧性骨折、骨重构。左下肢红斑皮肤活检示真皮内中性粒细胞浸润，主要发生在小血管周围。查血提示IgA-λ型M蛋白血症，考虑为"SLE淋巴系统增殖性疾病"。予糖皮质激素抗炎、改善病情（羟氯喹、沙利度胺、雷公藤）、IVIG冲击及抗过敏治疗，但病情未能控制。后患者至武汉某医院就诊，予加用他克莫司1 mg 2次/d治疗近1年，皮疹仍反复发生。2020年1月，患者泼尼松减至12.5 mg 1次/d。2020年5月10日，患者入院前4 d再次出现乏力，随之出现浓茶色尿，查血红蛋白47 g/L，Coombs′试验阳性，考虑SLE再次继发急性极重度溶血性贫血，遂收入院。病程中，患者反复多次出现各种感染，并曾出现马尔尼菲青霉菌感染，治疗后痊愈。自发病以来，患者精神、睡眠欠佳，大便正常，尿量正常，尿液颜色如上述，体力下降，体质量下降约3 kg。既往2009年5月，因"先天性心脏病"，在当地医院行室间隔缺损修复术；有中药"黄芪"过敏史，表现为皮疹；有青霉素过敏史：皮试阳性；余无殊。入院体格检查：体温36.2 ℃，脉搏112次/min，呼吸频率26次/min，血压116/74 mmHg，SpO2：97%（未吸氧），体质量45 kg。神清、精神差，满月脸，重度贫血貌，巩膜黄染，躯体多发片状荨麻疹样红色皮疹（图1）；双肺呼吸音粗，未闻及明显干湿性啰音，下肢对称性轻度可凹性水肿，余体格检查未见异常。入院后实验室检查：2020年5月10日：血常规：白细胞计数（WBC）3.38×109/L,中性粒细胞（N）% 85.8%,血红蛋白（Hb）30.0 g/L，血小板计数（PLT）146.0×109/L；网织红细胞（Ret）51.2%，Ret计数373.61×109/L；粪常规及隐血试验：未见异常。肝功能：总胆红素92.9 μmol/L、直接胆红素31.0 μmol/L、间接胆红素61.9 μmol/L、乳酸脱氢酶849.3 U/L。超敏CRP（hsCRP）55.75 mg/L；ESR 110 mm/1 h。体液免疫：补体3 0.626 g/L，补体4 0.123 g/L，免疫球蛋白（Ig）A 7.86 g/L，IgG 4.99 g/L。β2微球蛋白2.96 mg/L。胸部CT：胸骨形状不规则，两侧肋骨走形不规则。超声心动图、胸、腹腔彩超：两侧胸腔少量积液。心电图：正常。2020年5月12日：血常规：WBC 2.94×109/L，N% 81.3%，L% 5.8%，Hb 66.0 g/L，PLT 122.0×109/L。hsCRP 11.23 mg/L。G试验阴性。γ干扰素释放试验阴性，乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）阴性，丙型肝炎病毒（HCV）Ab阴性，HIV抗体阴性，梅毒血清试验阴性，抗链球菌溶血素O阴性。类风湿因子阴性，抗环瓜氨酸肽抗体阴性，抗角蛋白抗体阴性。抗核抗体阳性（1:3 200）核颗粒型，抗可提取核抗原抗体16项：抗SSA/Ro60 IgG型抗体阳性，余阴性。抗ds-DNA抗体阴性。抗心磷脂抗体阴性，抗β2糖蛋白Ⅰ抗体阴性，狼疮抗凝物阴性，抗丝氨酸蛋白酶/凝血酶原抗体阴性。直接抗人球蛋白试验IgG型阳性,间接抗人球蛋白试验IgG型阳性。核周型ANCA抗体阴性，胞质型ANCA抗体阴性；抗髓过氧化物酶抗体阴性，抗丝氨酸蛋白酶3抗体阴性。5月21日：血常规+网织红细胞：WBC 5.36×109/L，N%86.8%，Hb 95.0 g/L，PLT 148.0×109/L，Ret% 11.2%，Ret 303.55×109/L；hsCRP 26.68 mg/L。
根据2019年EULAR/ACR SLE分类标准，该患者累计评分为24分，考虑诊断SLE（累及关节、肾脏、胃肠道和血液系统）ES。另外，患者2018年1月以来，反复荨麻疹样皮疹伴有持续单克隆M蛋白血症、皮肤活检显示血管周围典型的中性粒细胞浸润、胸肋骨的骨重塑、CRP升高，根据Schnitzler综合征（Schnitzler syndrome，SchS）2001年的Lipsker诊断标准、2013年Strasbourg诊断标准，入院后考虑诊断SchS。入院时SLEDAI评分为6分，治疗方面予输同型洗涤红细胞、糖皮质激素抗炎（甲泼尼龙500 mg 1次/d×3 d，后逐渐减量）、改善病情（他克莫司1 mg 2次/d）、调节免疫（羟氯喹0.2 g 2次/d、沙利度胺50 mg每晚1次）、预防感染（复方磺胺甲
唑）、护胃、补钙等治疗。患者住院期间再次出现了全身广泛的新的荨麻疹样皮疹（图2）。请血液内科会诊，建议为："考虑SLE M蛋白相关性皮疹，考虑患者抵抗力低，暂不宜应用硼替佐米等治疗"。因此，考虑到贝利尤单抗在狼疮血液系统损害的适应证、同时考虑到其可抑制成熟B细胞分化为浆细胞，可能对控制异常M蛋白产生正面的影响，6月2日开始，患者接受了480 mg（每次10 mg/kg）/次的贝利尤单抗注射治疗。出院前，患者恶心、乏力、头昏症状缓解，精神可，饮食、睡眠正常，无其他不适。出院时患者SLEDAI评分为4分。
后期随访分3个阶段。第一阶段：患者于2020年6月17日至12月16日，分别行第2~8次贝利尤单抗（480 mg/次）治疗，泼尼松逐渐减量至7.5 mg 1次/d。患者的PLT及Hb均保持稳定，皮疹逐渐消退并完全消失（图3，图4）。第二阶段：由于经济原因，患者在输注完第8次贝利尤单抗后停用，间隔2月后出现了皮疹的轻度复发，后患者于2021年3月23日至2022年2月17日，行第9~16次贝利尤单抗治疗，皮疹再次得到控制，但血清IgA及IgA-λ型M蛋白出现反弹，居高不下。第三阶段：2022年5月1日，患者停用贝利尤单抗，换用了既可治疗狼疮血液系统损害，又对异常IgA的产生有抑制作用[1,2]的泰它西普80 mg每周1次治疗至今，患者血液系统、皮疹、IgA均控制良好，近半年余，已连续3次检测M蛋白为阴性。总体来讲，患者SLE先后累及多系统，自从2018年1月出现SchS后应用各种传统药物效果欠佳。自2020年6月接受生物制剂治疗以来，我们随访37个月，监测血常规、ALT、血肌酐、ALB、ESR、CRP、IgG、IgA、M蛋白。患者的PLT和Hb稳定，皮疹消退，SLEDAI评分0分，整体情况稳定。难能可贵的是，患者的IgA-λ型M蛋白在应用泰它西普后逐渐消失。
患者青年女性，有关节痛、尿蛋白、浆膜炎、血小板减少、胃肠道受累及自身免疫性溶血性贫血，伴抗核抗体高滴度阳性、抗SSA抗体阳性，补体减低，免疫球蛋白升高。根据EULAR/ACR 2019年SLE分类标准，符合SLE诊断，考虑多系统受累。在此基础上，免疫性血小板减少和自身免疫性溶血性贫血相继出现，排除原发性血液系统疾病、血栓性微血管病等疾病后，考虑继发ES。然而，自2018年1月以来，患者经历了反复荨麻疹样皮疹伴有持续单克隆M蛋白血症、皮肤活检显示血管周围典型的中性粒细胞浸润、胸肋骨的骨重塑、CRP升高，这很难以SLE解释，我们考虑患者合并SchS。
SchS是一种少见的疾病，目前，世界上仅有不足300例报道。其以单克隆免疫球蛋白（M蛋白）和慢性荨麻疹样皮疹为特征，该综合征的其他症状包括间歇性发热、关节和/或骨疼痛、骨硬化的放射学证据、可触及的淋巴结、肝脏和/或脾脏肿大、血沉增快和白细胞增多。目前，SchS最常用的诊断标准是Strasbourg标准[3,4]，分为主要诊断标准：（1）慢性荨麻疹样皮疹；（2）单克隆IgM或IgG，次要诊断标准：（1）发热（体温>38 ℃）；（2）病理性骨重构伴或不伴骨痛（骨成像、MRI、骨源性ALP）；（3）皮肤活检显示皮肤中性粒细胞浸润（中性粒细胞荨麻疹样皮肤病）；（4）中性粒细胞>10 000/mm3和/或CRP>30 mg/L。诊断需要满足2个主要标准和2个次要标准(IgM)或3个次要标准（IgG），初步诊断需要满足2个主要标准和1个次要标准（IgG）或2个次要标准（IgG）。自1972年Schnitzler首次报道SchS以来，人们逐渐加深了对SchS的理解，其诊断标准也在不断修订。2001年时，SchS的诊断标准为Lipsker标准，其主要诊断标准为（1）慢性荨麻疹样皮疹；（2）单克隆IgM。后来，随着IgG型M蛋白伴荨麻疹样皮疹的病例越来越多，越来越多的学者认为IgG型M蛋白者属于SchS，因此，Stras-bourg标准中加入IgG型M蛋白，以便更准确地指导SchS的诊疗。因此，Strasbourg标准已成为目前最常用的标准。然而，IgA型M蛋白未包括在诊断标准中，其主要原因是单纯性IgA型M蛋白血症、荨麻疹样皮疹病例较IgM型及IgG型病例更少见，目前只有3例报道，其中2例为IgM和IgA混合型，1例为单纯IgA型[5]。Elizabeth等[5]越来越多的学者认为，满足Strasbourg标准的IgA型M蛋白病例，同时符合荨麻疹样皮疹等相关标准者，亦应考虑SchS的诊断。
目前，SchS的诊断平均延迟超过5年。该综合征需与多种疾病相鉴别，如淋巴瘤、成人斯蒂尔病、低补体荨麻疹血管炎、系统性红斑狼疮、冷球蛋白血症[6]、POEMS综合征、获得性C1抑制剂缺乏、成人发病的自身炎症性疾病如高IgD综合征、慢性婴儿神经皮肤关节综合征和Muckle-Wells综合征等。本病的临床特征为复发性非瘙痒性荨麻疹，无明显瘢痕和色素沉着，实验室特征为M蛋白血症。SchS的发病机制尚不清楚，最初的研究认为该病是一种自身炎症性疾病，而促炎细胞因子IL-1β在其发病机制中起着重要作用[7]。但到目前为止还没有发现确切的基因异常，且根据Lipsker等[6]研究发现，对3例SchS患者的皮疹提取物进行免疫印迹检查，发现2例患者的表皮中有单克隆IgM沉积。另外，近年有人阐述了M蛋白在上调NF-κB激活中的作用，并证实了NF-κB和IL-6在其中的致病性和促炎作用[8]。目前报道的大部分的SchS患者，其皮疹的发生频率与严重程度与血清M蛋白的含量均呈正相关。因此，上述研究均表明，SchS的皮疹等症状与M蛋白的特殊生物活性有关[7,9]，该病是基于M蛋白的获得性自身炎症性疾病。
治疗方面，由于目前并没有根除M蛋白的方法，SchS的治疗主要是纠正全身炎症反应，预防淀粉样变等并发症。由于先天免疫系统的激活，特别是IL-1β在疾病的发病机制中起着核心作用。因此，使用IL-1拮抗剂可有效控制全身炎症症状，快速改善皮疹症状[7]。短效IL-1受体拮抗剂如阿那白滞素的每日剂量为100 mg，可在数小时至48 h内迅速缓解症状[10]。对于阿那白滞素治疗无效的患者，应首先验证SchS的诊断。如果诊断明确，应增加阿那白滞素的剂量，并使用其他药物。此外，长效IL-1受体拮抗剂，如卡那单抗（每4~8周使用1次，大多每月1次）[11]利那西普（每周1次）[12]，经常被使用。由于这些药物的总体有效率可达到80%~90%以上，因此IL-1拮抗剂是一线药物。虽然有1例报道，应用阿那白滞素后M蛋白含量略有降低[13]，大多数研究表明，IL-1拮抗剂的有效性在于缓解皮疹、发热和关节疼痛的症状[14]，并不能降低M蛋白的含量[15]，不改变其骨质硬化[16]。其他研究表明，托珠单抗是一种抗IL-6受体的单克隆抗体[17]，也可控制皮疹等炎症症状，有效率可达80%以上，但亦不能降低SchS的M蛋白水平。其他药物，如羟氯喹、沙利度胺、糖皮质激素、免疫抑制剂（如环孢素、环磷酰胺和甲氨蝶呤），可能有效控制全身炎症和改善一些患者的贫血，但往往对皮疹没有反应；干扰素α-2b[18]对某些患者有效，但停药后立即复发，且不能减少M蛋白。非甾体抗炎药、氨苯砜、秋水仙碱[19]、补骨脂素、紫外线A[20]和TNF-α拮抗剂[21,22]治疗产生不确定的结果。在许多方面，包括治疗效果，SchS类似于如涉及激活NLRP3炎症小体的突变基因决定的自身炎症综合征[23]，但它不同于由基因决定的自身炎症性疾病。目前，IL-1和IL-6拮抗剂在SchS皮疹的症状的治疗中发挥着重要的作用。该病患者在完全缓解2年后可尝试停用IL-1拮抗剂，有学者认为停药后可立即给予秋水仙碱维持治疗，以减少复发[19]。此起彼伏的皮疹、发热和肌肉骨骼受累是最常见的并发症，严重的慢性病贫血是另一个严重的并发症。然而，最有害的并发症是演变为真正的恶性肿瘤（主要是华氏巨球蛋白血症），至少发生在15%~20%的患者。这种转化可能发生在疾病最初症状出现的20年以后，因此值得长期随访[4]。正因为IL-1和IL-6拮抗剂对炎症的阻断作用只是暂时的，并不会改变背景淋巴细胞增殖成分的自然进化风险，因此，一些学者认为，在SchS的治疗选择中，应提高通过控制M蛋白含量治疗疾病的意义，甚至也应该讨论是否将利妥昔单抗作为早期或一线用药[24]。遗憾的是，利妥昔单抗对皮疹的有效率只有40%左右[25,26]。因此，本病目前尚无治愈的报告。
该患者的复杂性在于SLE继发了ES，同时合并更为少见的IgA型SchS。在治疗方面，SLE继发ES后比单纯地免疫性血小板减少和单纯地自身免疫性溶血性贫血更难治疗，也更容易复发。因此，不难理解为什么该患者在接受各种免疫抑制剂治疗后，仍难以将泼尼松降低到10 mg 1次/d以下的水平。对于ES，糖皮质激素和IVIG治疗是一线选择，利妥昔单抗是二线治疗的首选[27]。而SchS的治疗，可分为皮疹及异常M蛋白两方面。针对SchS的皮疹方面，大陆地区暂无法购得IL-1拮抗剂。除IL-1拮抗剂外，利妥昔单抗也可用于治疗SchS。前者主要用于拮抗过量的IL-1β，而后者则针对其异常的M蛋白。但利妥昔单抗可能导致5%~10%的患者发生严重的副作用，而该患者病程中已经反复遭受各种感染的威胁。因此，我们将注意力转向了另一种可以抑制B细胞的生物制剂——贝利尤单抗。作为B细胞刺激因子的抑制剂，已广泛用于治疗SLE，可以帮助SLE患者减少激素的剂量，尤其是治疗狼疮血液系统损伤。该药主要是阻止B细胞成熟，促进细胞凋亡，可以用于拮抗M蛋白的治疗，且相对安全、容易耐受[28]。因此，在与患者充分沟通了各种方案的优缺点后，患者选择继续服用激素、羟氯喹、他克莫司基础上联合贝利尤单抗治疗。令人满意的是，患者Hb和PLT保持稳定，皮疹完全消失，逐渐将激素可减量至7.5 mg 1次/d。但遗憾的是，患者后期贝利尤单抗应用不规律，出现皮疹的复发与IgA及M蛋白的反弹，继续贝利尤单抗治疗，皮疹可消退，但IgA及IgA-λ型M蛋白进行性升高。考虑到患者M蛋白为IgA-λ型，且作为可阻断B淋巴细胞刺激因子及其增殖诱导配体的泰它西普在治疗IgA肾病方面有已显示出其特有的优势[1,2]，可减少IgA肾病患者异常IgA的合成。因此，患者改为泰它西普改善病情治疗。考虑到患者Ig偏低，予小剂量80 mg每周1次皮下注射。截止目前，患者已坚持应用泰它西普14个月。患者未再出现皮疹，同时出现了M蛋白的下降以致消失。安全性方面，上述两种生物制剂的不良事件之一是低丙种球蛋白血症。我们持续予复方磺胺甲
唑1片1次/d预防感染，并嘱咐患者在日常生活中注意预防和识别感染。患者并没有出现明显的临床感染。
对于该患者，先后应用了可抑制成熟B细胞分化为浆细胞的生物制剂：贝利尤单抗及泰它西普，获得了较好的临床疗效。由于其他药物在生物制剂治疗前后都是相同的，我们因此推测贝利尤单抗及泰它西普在皮疹的消退中均起着至关重要的作用。更令人信服的是，在其他药物没有改变的情况下，在第8次贝利尤单抗停药后，皮疹复发。因此，这进一步表明，患者皮疹的控制是得益于生物制剂。后来患者应用贝利尤单抗期间IgA-λ型M蛋白进行性升高，但换为泰它西普治疗后M蛋白得到很好的控制，以致消失。这提示，泰它西普可能在控制患者IgA-λ型M蛋白及其相关的皮疹方面有良好的效果。目前来讲，SchS是一种神秘的、少见的疾病，其临床、组织学和免疫学特征表明，它既不是单纯的自身炎症性疾病，也不是单纯的自身免疫性疾病，而是一种同时具有自身炎症和自身免疫特征的疾病。在治疗方面，一方面是针对以IL-1β为代表的自身炎症过程，另一方面是针对以M蛋白为代表的自身免疫过程。自身炎症与单克隆成分之间的关系有待进一步阐明，以便更好地指导临床实践[4,10]。事实上，根据目前已报道的病例，还没有一种药物可以同时针对自身炎症及M蛋白均有良好的效果，而泰它西普，似乎让我们看到了一线希望。至于为什么泰它西普在控制该病例的M蛋白方面较贝利尤单抗显示出优势，推测可能与其能同时针对BlyS和APRIL，可同时阻断二者和B细胞相关受体的结合，可阻止B细胞的异常分化和成熟，减少异常IgA的合成有关[29]。具体机制需要进一步深入研究。
目前，尚无关于泰它西普治疗SLE继发ES同时合并SchS的报道。我们首次报道该病例成功地控制了该疾病。回顾本文所提出的病例和文献表明，对于SLE ES和（或）SchS，泰它西普可以作为一种在密切预防感染的条件下控制疾病的方法。对于其他患有此类疾病的患者在使用上述药物后是否效果好、感染概率低，还需要更多的病例总结。
所有作者均声明不存在利益冲突
