患者女，25岁，因恶心、呕吐2周，腹泻2 d，于2022年7月1日收入四川大学华西天府医院（由四川大学华西医院全面托管）消化内科。11 d前，患者出现明显的恶心、呕吐等症状，未予重视；3 d前，患者自觉恶心、呕吐症状加重，仍未予重视；1 d前，患者晚餐后再次出现恶心、呕吐症状，伴有胃痛、胃胀。因症状一直未缓解，于2022年7月1日凌晨就诊于四川大学华西天府医院急诊科。患者自述因湿疹于7周前口服复方甘草酸苷片25 mg、2次/d和盐酸左西替利嗪片5 mg、1次/d，间断服用2周后停用；为减肥于12 d前自行购买司美格鲁肽注射液（司美格鲁肽），已皮下注射2次（1次/周），恶心、呕吐症状出现和加重主要发生于注射该药之后；8 d前因湿疹开始口服防风通圣颗粒1袋、1次/d和复方甘草酸苷片25 mg、2次/d，已间断服用1周。急诊实验室检查：白细胞计数5.7×10⁹/L，红细胞计数4.8×10¹²/L，血红蛋白158 g/L，血小板计数353×10⁹/L，中性粒细胞0.53；总胆红素（total bilirubin，TBil）106.3 μmol/L，直接胆红素（direct bilirubin，DBil）64.0 μmol/L，间接胆红素（indirect bilirubin，IBil）42.3 μmol/L，丙氨酸转氨酶（alanine transaminase，ALT）1 687 U/L，天冬氨酸转氨酶（aspartate transaminase，AST）809 U/L，碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）167 U/L，总蛋白74.4 g/L，血白蛋白43.0 g/L，血肌酐75 μmol/L，血尿酸351 μmol/L，肌酸激酶46 U/L，三酰甘油1.78 mmol/L，尿素3.1 mmol/L，钠离子142.1 mmol/L，钾离子3.96 mmol/L，氯离子106.7 mmol/L，国际标准化比值（international normalized ratio，INR）1.03。上腹部CT检查结果示肝实质密度稍减低，考虑轻度脂肪肝或肝损伤征象。当天以急性肝损伤收入消化内科。患者无肝病史，约1年前体检示肝功能正常；家族史无特殊；无吸烟、饮酒史；无食物和药物过敏史。

入院体检：体温36.5 ℃，脉搏75次/min，呼吸15次/min，血压120/69 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；身高168 cm，体重70 kg，体重指数24.8 kg/m²。双侧巩膜无黄染；双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，叩诊呈清音；心界正常，心律齐，各瓣膜区未闻及杂音；腹部外形正常，全腹软，无压痛及反跳痛，腹部未触及包块，肝脏肋下未触及，脾脏肋下未触及，双肾未触及，肠鸣音3~5次/min，移动性浊音阴性。根据急诊实验室及影像学检查结果，入院诊断为急性肝损伤，可疑药物性。入院当日予静脉滴注注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸1 000 mg、1次/d，注射用谷胱甘肽1.2 g、1次/d和多烯磷脂酰胆碱注射液20 ml、1次/d。入院第2天，患者全身皮肤、巩膜黄染，行自身免疫性肝病抗体检查和病毒性肝炎血清学及影像学检查，结果排除病毒性肝炎、自身免疫性肝病和梗阻性黄疸。继续上述治疗6 d后患者未再出现呕吐、恶心等症状，全身皮肤、巩膜重度黄染，复查肝功能示TBil 212.5 μmol/L、DBil 125.4 μmol/L、IBil 87.1 μmol/L、AST 646 U/L、ALT 912 U/L、ALP 170 U/L、总蛋白57.1 g/L、三酰甘油2.40 mmol/L。因肝功能未好转，调整治疗方案，予静脉滴注异甘草酸镁注射液200 mg、1次/d，注射用谷胱甘肽2.4 g、1次/d和多烯磷脂酰胆碱注射液20 ml、1次/d。入院第11天，患者未再出现呕吐、恶心等症状，全身皮肤、巩膜仍重度黄染，复查肝功能示TBil 302.0 μmol/L、DBil 170.5 μmol/L、IBil 131.5 μmol/L、AST 699 U/L、ALT 728 U/L、ALP 200 U/L、总蛋白53.0 g/L、三酰甘油2.38 mmol/L。入院第15天，予患者人工肝治疗1次。入院第16天，患者皮肤、巩膜重度黄染，复查肝功能示TBil 173.6 μmol/L、DBil 101.5 μmol/L、IBil 72.1 μmol/L、AST 213 U/L、ALT 246 U/L、ALP 109 U/L、总蛋白50.1 g/L、三酰甘油2.26 mmol/L，INR 1.05。患者肝功能好转，要求转四川大学华西医院进行治疗。2022年7月18日，患者入该院消化内科进行治疗，入院当日予注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸1 000 mg静脉注射、1次/d，多烯磷脂酰胆碱注射液20 ml静脉滴注、1次/d，熊去氧胆酸胶囊250 mg口服、3次/d。8 d后，患者皮肤黄染，巩膜轻度黄染，复查肝功能示TBil 93.6 μmol/L、DBil 81.7 μmol/L、IBil 11.9 μmol/L、AST 351 U/L、ALT 420 U/L、ALP 144 U/L、γ-GT 194 U/L。继续治疗2 d后加用异甘草酸镁注射液100 mg静脉滴注、1次/d。加用异甘草酸镁注射液第7天，患者皮肤黄染，巩膜轻度黄染，复查肝功能示TBil 46 μmol/L、DBil 35.9 μmol/L、IBil 10.1 μmol/L、AST 50 U/L、ALT 158 U/L、ALP 119 U/L。患者肝功能进一步好转，次日出院。嘱继续口服熊去氧胆酸胶囊250 mg、3次/d和丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶片0.5 g、2次/d，定期复查肝功能。出院4个月后复诊，患者皮肤黄染减轻，TBil 18.0 μmol/L、DBil 6.2 μmol/L、IBil 11.8 μmol/L、AST 183 U/L、ALT 328 U/L、ALP 104 U/L、γ-GT 144 U/L、总胆汁酸7.2 μmol/L，嘱停用熊去氧胆酸；出院5个月后复诊，患者皮肤黄染继续减轻，肝功能恢复正常（TBil 10.5 μmol/L、DBil 3.2 μmol/L、IBil 7.3 μmol/L、AST 33 U/L、ALT 56 U/L、ALP 99 U/L、总胆汁酸2.7 μmol/L）。

本例患者因减肥自行购买司美格鲁肽注射液皮下注射（1次/周），用药后出现了恶心、呕吐等，症状于再次用药后加重，实验室检查提示急性肝损伤。患者自身免疫性肝病抗体检查和病毒性肝炎血清学及影像学检查结果可排除病毒性肝炎、自身免疫性肝病和梗阻性黄疸。患者首次注射司美格鲁肽时未合并使用其他药物，出现了恶心、呕吐等症状，再次注射后症状加重明显，因此上述症状与应用司美格鲁肽有时间相关性。再次注射时合并用药为防风通圣颗粒和复方甘草酸苷片，防风通圣颗粒可引起恶心、呕吐等胃肠道不良反应；复方甘草酸苷为改善肝功能药物。考虑患者急性肝损伤可能为司美格鲁肽所致，不排除防风通圣颗粒加重患者恶心、呕吐症状的可能性。采用RUCAM评分系统^[1]对司美格鲁肽与患者肝损伤的相关性进行评价，得分为6分（可能）。根据我国《药物性肝损伤基层诊疗指南（2019年）》^[2]，本例患者R值为36.43，肝损伤类型为肝细胞型；根据我国《药物性肝损伤诊治指南》^[3]，本例患者ALT和ALP水平升高，TBil≥106.3 μmol/L，INR 1.03，属于重度肝损伤（3级）。

司美格鲁肽属于长效胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，美国FDA已批准该药用于通过减少饮食和增加身体活动进行长期体重管理的辅助治疗，适用于BMI>27 kg/m²合并至少一项肥胖并发症的患者或者BMI>30 kg/m²的单纯性肥胖患者。该适应证下的用法用量为1次/周皮下注射、0.25 mg/次（起始），持续4周后，剂量可增加至0.5 mg/次、1次/周，最大推荐剂量为2 mg、1次/周。司美格鲁肽不经肝脏代谢，能抵抗二肽基肽酶（DPP-4）的降解，稳定性好。司美格鲁肽常见不良反应为胃肠道不适、低血糖、食欲下降、胆石症、疲乏、脂肪酶升高、淀粉酶升高等，偶见过敏反应、味觉倒错、心率升高、急性胰腺炎、注射部位反应等。Ma等^[4]报道1例合并高血压病、高脂血症、非酒精性脂肪肝和慢性肾脏疾病的51岁男性2型糖尿病患者，在开始口服司美格鲁肽27 d后，实验室检查稍异常；服药6个月后出现黄疸、恶心呕吐、腹痛等症状。排除其他病因后该例患者被确诊为药物性肝损伤。司美格鲁肽Ⅲ期^[5]和Ⅳ期临床试验^[6]中曾有受试者出现肝脏异常（hepatic disorders），发生率分别为2.0%（8/407）和2.1%（11/535）；Ⅲ期临床试验中还有受试者出现肝胆疾病（hepatobiliary disorders），发生率为2.5%（10/407）。司美格鲁肽致肝损伤的机制目前尚不清楚，上述临床试验研究者认为患者服用司美格鲁肽后肝胆疾病的发生部分可归因于体重的迅速减轻，因为体重迅速减轻为胆结石的已知危险因素。本例患者重度肝损伤还可能与未严格按照药品说明书进行剂量滴定，增加剂量过快有一定关系。

本例提示，司美格鲁肽可能导致重度肝损伤，临床应予重视。建议使用该药时严格遵照药品说明书用法用量，并于用药期间定期监测肝功能，不可随意增减剂量。