肿瘤本身及其治疗措施等多种因素均能增加静脉血栓栓塞症（VTE）的风险，VTE是除肿瘤进展外的首要死亡原因。本文介绍了肿瘤患者处于门诊化疗、内科住院期间、外科围手术期间等不同情境下需要区别于非肿瘤患者的风险评估方法以及需采取的个体化预防策略；肿瘤相关VTE的治疗药物选择和抗凝时长；特殊临床困境下肿瘤相关VTE的防治方案调整等国内外最新进展。
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静脉血栓栓塞症（VTE）是恶性肿瘤患者常见的并发症，以其高发生率与仅次肿瘤进展的高死亡率得到广泛关注，显著延长住院时间、降低生活质量和增加医疗费用，是除肿瘤进展外的首要死亡原因［1, 2］。多种机制导致肿瘤患者呈现高凝状态，增加VTE发生风险。VTE风险认识不足、预防现状严峻与管理不当已成为肿瘤患者尤其是合并高出血风险或危重症患者发病及死亡常见原因。因此肿瘤患者VTE规范预防、早期诊断与合理治疗至关重要。然而当前肿瘤合并VTE相关理论缺乏，现有临床实践中肿瘤相关VTE的预防和治疗与基于最新循证医学证据的相关指南存在较大差距，导致患者VTE预防不足、漏诊漏治，甚至在面临一些特殊境况下因犹豫抉择导致错过最佳时机，治疗不足［3, 4］。本文将结合最新研究进展对肿瘤相关VTE预防、诊断、治疗及特殊临床困境管理进行探讨。
恶性肿瘤患者中VTE发病率为4%~20%，约占所有合并VTE患者的20%~30%，与普通人群相比，恶性肿瘤患者发生VTE的风险增加4~7倍，且呈逐年上升趋势［5, 6］。VTE是肿瘤患者常见且潜在致命的并发症，肿瘤患者术后VTE 的发生率较一般人群更高，发生风险仅次于关节置换术患者，其中40% 的患者在急性VTE发病前没有接受任何预防，并且VTE是肿瘤患者术后30 d随访中最常见的死亡原因；VTE事件约占恶性肿瘤住院患者死亡人数的9%，已成为肿瘤患者除肿瘤进展外的首要死亡原因［7, 8, 9, 10］。
研究发现肿瘤患者蛋白二硫异构酶Ⅰ可能通过与不同凝血因子的相互作用导致肿瘤患者呈现高凝状态；组织因子高表达、纤溶酶原激活剂抑制剂分泌增多等可能通过参与血管生成、减少纤维蛋白溶解等促进肿瘤相关VTE形成；肿瘤细胞还可以表达与普通细胞相互作用的蛋白质促进血栓形成，其释放肿瘤坏死因子α、白细胞介素（IL）1β、IL-6、IL-8和血管内皮生长因子等可通过诱导内皮细胞的凝血表型促进肿瘤患者VTE形成。患者自身因素、肿瘤类型、部位、分期以及合并症和某些治疗措施等多种因素共同导致恶性肿瘤患者VTE发生风险增加［11, 12, 13］。
既往VTE史、高龄、肥胖、感染、遗传性血栓形成倾向、长期卧床、非O型血等共病危险因素均可导致恶性肿瘤患者VTE发生率明显增高［11，14］。
化疗前血小板增多、白细胞升高和血红蛋白水平<100 g/L也能够预测接受化疗患者发生VTE的风险［7］。获得性VTE的危险因素还包括某些高凝状态如妊娠。
1.肿瘤相关因素：某些VTE的危险因素是肿瘤患者独有的，如肿瘤细胞表达的组织因子导致的血液高凝状态、血管壁损伤和直接压迫造成的血流缓慢。肿瘤细胞可以表达促凝血活性，诱导凝血酶生成；非癌组织也可表现出针对肿瘤的促凝血活性。微粒中的血源性组织因子可能在肿瘤伴随的高凝状态的发病机制中发挥作用。其次，恶性肿瘤相关的区域性肿大淋巴结造成的外源性血管压迫也可增加VTE风险。如肾细胞癌浸润下腔静脉、肝细胞癌可压迫或侵犯肝静脉、较大的纵隔肿瘤或巨大的腋窝淋巴结肿大会压迫上肢静脉，导致血栓形成［15］。腹部/盆腔大肿瘤会压迫主要静脉，导致深静脉血栓（DVT）形成［16, 17］。
2.肿瘤类型及部位：胰腺癌、子宫癌、肺癌、胃癌和肾癌以及原发性脑肿瘤与 VTE 风险增加相关。荟萃分析发现，胰腺癌显示出最高的 VTE 发生率，腺癌的风险似乎高于鳞状细胞癌［18, 19］。淋巴瘤、急性白血病和多发性骨髓瘤（MM）的VTE风险也会增加，其中高级别淋巴瘤和急性早幼粒细胞白血病患者似乎比其他形式的淋巴瘤或白血病患者风险更高。乳腺癌的VTE风险相对较低，但由于乳腺癌的患病率相对较高，因此乳腺癌患者合并VTE并不少见。
3.肿瘤分期：晚期恶性肿瘤和远处转移均会进一步增加VTE的风险。例如，Blom等［11］报道转移性乳腺癌患者发生VTE的风险比局限性乳腺癌增加了6倍。丹麦一项研究则发现任何类型肿瘤晚期患者的 VTE 发病率均明显增高［20］。
与治疗相关的危险因素包括手术（例如大型腹腔或盆腔手术）、中心静脉血管通路装置、化疗和其他全身治疗。
Heit等［21］发现，与没有接受过手术的非住院患者相比，住院患者发生VTE的风险增加了近22倍。导管置入使静脉血液瘀滞、血管损伤以及导管感染等可能与导管相关VTE发生密切相关。
一些特定药物与VTE风险的增加有关。在一项回顾性研究中，在接受化疗方案的结直肠癌患者中，VTE的年发病率为15%。应用外源性激素类药物可能增加VTE风险，如选择性雌激素受体调节剂（如他莫昔芬、雷洛昔芬）治疗某些人表皮生长因子受体2（HER2）阳性恶性肿瘤［22］。MM患者应用免疫调节剂（如沙利度胺或来那度胺）为基础的联合方案（包括与大剂量地塞米松、阿霉素或多药化疗联合）可能增加VTE发生率。
对于所有恶性肿瘤患者，均需讨论VTE风险和抗凝出血风险，并于治疗期间进行动态评估，以便于及时给予恰当的药物和（或）机械预防措施。恰当的药物预防方案还需讨论药物费用和给药方式以及患者偏好与依从性后决定［23, 24］。
预防性抗凝在门诊化疗肿瘤患者VTE一级预防中的证据正在不断完善。已有研究证明预防性抗凝降低VTE风险程度取决于VTE基线风险，因此预防性抗凝前需评估患者血栓形成和出血的风险获益比。
目前已经开发出多种预测门诊肿瘤患者VTE风险的评分［25, 26］。其中，2008年推出的 Khorana评分已在大量正在接受化疗的多种恶性肿瘤患者中得到验证，其他如PROTECHT评分、维也纳CATS（Vienna CATS）评分也用于评估门诊化疗患者的VTE风险［27, 28］。早期美国临床肿瘤学会（ASCO）血栓指南建议 Khorana 评分为3或更高的患者进行抗凝治疗［29］。2023年ASCO更新指南［8］推荐对Khorana 评分≥2分的门诊化疗患者选择预防剂量利伐沙班或阿哌沙班等进行预防性抗凝，建议不使用非维生素K拮抗剂口服抗凝药（NOAC）。与抗肿瘤药物存在明显相互作用或消化道肿瘤、泌尿系肿瘤患者选择低分子肝素（LMWH）进行预防性抗凝，如同时有肝素诱导的血小板减少症（HIT）病史，建议选择磺达肝癸钠。疗程为启动化疗后至少 6个月，如风险持续存在可考虑延长抗凝时间。
《多发性骨髓瘤相关静脉血栓栓塞症防治中国专家共识（2022年版）》［30］建议可使用中国多发性骨髓瘤患者VTE风险分层系统进行VTE风险评估：低于6分，不建议药物预防；低危组（6~8分），阿司匹林100 mg/d；高危组（9~12分），可应用华法林并监测国际标准化比值（INR）2~3或预防剂量LMWH，还可应用预防剂量利伐沙班或阿哌沙班；极高危组（≥13分），治疗剂量LMWH或治疗剂量利伐沙班或阿哌沙班。
对于内科住院肿瘤患者VTE风险评估工具有Khorana评分、Vienna CATS评分、COMPASS CAT评分或Padua评分等，目前尚不能确定何种评分工具最优，可以选择其中一种或多种评分工具评估VTE风险。目前指南推荐对VTE风险增加（Khorana评分≥2分；COMPASS CAT评分≥7分；Padua评分≥4分）伴或不伴活动能力下降的内科住院肿瘤患者，只要没有禁忌证均建议在住院期间接受抗凝药物进行血栓预防［29］。急性淋巴细胞白血病患者在L-天冬酰胺酶治疗期间因抗凝血酶缺乏VTE发生风险特别高，也需要给予抗凝预防［31, 32］。
肝素、LMWH或磺达肝癸钠对VTE高风险住院患者的VTE预防有益且出血风险较低［33］。通常不使用NOAC，因为其出血风险高于LMWH。华法林因其抗血栓作用起效延迟，并且需要根据INR监测进行剂量调整，通常不用作肿瘤患者持续时间相对较短的预防性抗凝药物。
一项荟萃分析显示内科肿瘤患者接受延长预防抗凝并不能显著降低VTE风险，出血率反而高出2倍，因此选择标准持续时间抗凝［34］。因出血风险增加或其他问题而无法接受抗凝药物的患者可选择机械血栓预防。若仅为单纯化疗的内科住院患者，没有足够的数据支持常规血栓预防，仅对Khorana评分≥2分患者预防性抗凝，药物选择和疗程同门诊化疗患者。
外科住院肿瘤患者 VTE 风险评估工具有Caprini评分或改良的Caprini评分，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）2023指南推荐Caprini评分≥5分为高危患者；欧洲胸外科癌症相关VTE预防指南［35］以及《中国胸部恶性肿瘤围手术期静脉血栓栓塞症预防与管理指南（2022版）》［36］推荐胸部肿瘤患者使用改良的Caprini评分，≥9分为高危患者。而ASCO 2023年指南［8］建议对所有接受大手术的肿瘤患者进行围手术期VTE预防性抗凝。接受小手术（例如中心静脉血管通路装置）的患者，尚无证据证实需要预防性抗凝。
肿瘤患者围手术期VTE预防的首选药物为LMWH，其他选择还包括普通肝素（UFH）、磺达肝癸钠和NOAC。最近对来自随机数据和真实世界数据的审查表明利伐沙班治疗肿瘤相关预防血栓的有效性和安全性，但围手术期使用NOAC的预防性抗凝经验有限［37］。一项研究中发现阿哌沙班和依诺肝素在预防妇科肿瘤术后VTE中效果无明显差别，出血率也相似［38］。2023 年更新的ASCO指南［8］增加了阿哌沙班和利伐沙班作为肿瘤患者围手术期初始胃肠外抗凝后延长血栓预防的选择。除存在抗凝禁忌或高出血风险外，不推荐对外科患者仅采取机械预防措施，出血风险降低后可改为药物预防或机械预防联合药物预防。
肿瘤患者术后抗凝的最佳持续时间尚不清楚，但可能比非肿瘤患者更长。通常在术后约12 h开始抗凝，并持续10~14 d。而对接受腹部或盆腔肿瘤手术的VTE高危患者（VTE史、麻醉时间>2 h、卧床>4 d、晚期疾病、年龄>60岁）术后建议早期采用机械预防联合药物预防，且LMWH预防直至术后4周［39, 40］。对于肺叶切除术或肺段切除术的高危患者，以及全肺切除术或扩大切除术患者、食管切除术的患者，如患者为术后残留肿瘤、肥胖或有VTE病史，LMWH、UFH或磺达肝癸钠预防应延长为术后28~35 d［41］。
D-二聚体在辅助诊断VTE时的敏感性高、特异性差（肿瘤患者中更低），因此可用于排除急性VTE，但不能用于确诊。wells评分合并D-二聚体在诊断VTE方面具有一定价值，但因为恶性肿瘤患者D-二聚体可能升高，D-二聚体联合临床评估模型用于评估血栓风险的价值仍有待研究与验证。ESMO指南［46］指出肿瘤患者采用临床决策模型和D-二聚体检测的表现较差，建议跳过D-二聚体检测，对于疑似DVT患者，直接通过加压超声检查（CUS）进行诊断；对于疑似肺栓塞（PE）患者则直接通过CT肺动脉造影（CTPA）进行诊断。
肿瘤患者急性VTE处理的一般原则与非肿瘤患者相同，根据病情选择溶栓、介入、手术联合抗凝治疗，其中抗凝治疗是VTE的核心治疗措施。肿瘤患者接受抗凝治疗后，VTE复发率和出血事件发生率均高于一般人群，合并症、手术和药物相互作用可能会使治疗选择变得复杂。
除非有活动性出血、出血风险较高或预期寿命短，肿瘤相关VTE均应接受抗凝治疗。一线抗凝药物有LMWH、NOAC（不包括达比加群酯），二线抗凝药物有UFH、华法林或磺达肝癸钠（表1）。药物选择除了需要考虑有效性及安全性以外，还需全面考虑合并症、药物禁忌证、血栓负荷、肿瘤类型和阶段、药物可及性与成本、监测便利性，以及患者偏好和依从性后决定。
常用抗凝药物治疗及预防剂量
常用抗凝药物治疗及预防剂量
| 项目 | 标准剂量 | 预防剂量 |
|---|---|---|
| UFH | 静脉给药：首剂推注2 000~5 000 U（或80 U/kg），随后以18 U·kg-1·h-1的速度持续泵入，每4~6 h测定APTT，根据APTT值调整给药剂量； IH：333 U/kg，随后250 U/kg，1次/12 h | 5 000 U，每8或12 h，IH |
| 依诺肝素 | 1 mg/kg，每12 h，IH | 40 mg，1次/d，IH |
| 达肝素钠 | 150 U/kg，IH | 200 U/kg，1次/d，IH；1个月后改为150 U/kg，1次/d，维持2个月 |
| 磺达肝癸钠 | <50 kg：5 mg，1次/d，IH 50~100 kg：7.5 mg，1次/d，IH >100 kg：10 mg，1次/d，IH | 2.5 mg，1次/d，IH |
| 华法林 | 初始剂量1~3 mg小剂量起始；使用初期与胃肠外抗凝剂重叠使用，直至INR达到2以上；维持INR在2.0~3.0 | - |
| NOAC | ||
| 利伐沙班 | 15 mg，2次/d，3周后改为20 mg，1次/d | 10 mg，1次/d |
| 阿哌沙班 | 10 mg，2次/d，7 d后改为5 mg，2次/d | 2.5 mg，口服，2次/d |
| 艾多沙班 | 60 mg，1次/d，非口服抗凝剂治疗5 d后给药 | - |
注：UFH为普通肝素；NOAC为非维生素K拮抗剂口服抗凝药；APTT为活化部分凝血活酶时间；IH为皮下注射；INR为国际标准化比值
如对于大多数血流动力学稳定、没有严重肾功能不全（例如肌酐清除率<30 ml/min）或禁忌证的肿瘤相关VTE患者，相比于华法林需定期监测INR和肝素类药物需要长期每日注射，通常更愿意选择艾多沙班、利伐沙班或阿哌沙班进行口服抗凝治疗，而达比加群酯缺乏在肿瘤人群中的数据；需要注意的是尽管进行了充分的抗凝治疗，但活动性肿瘤患者的VTE复发率仍然很高［43，47］。
对于活动性肿瘤患者首次发生急性VTE，只要出血风险较低且未发生抗凝引起的临床相关并发症（出血、肝素诱导的并发症），指南推荐抗凝治疗应至少持续3~6个月［46，48］。是否延长抗凝需临床判断并定期重新评估VTE复发和出血风险［49］。
对于大多数患有活动性肿瘤并伴有近端DVT或PE的患者，倾向于无限期抗凝治疗，除非为高出血风险患者、有明显诱发事件且无其他持续性危险因素（如手术）的患者、肿瘤缓解期患者以及强烈不希望长期抗凝治疗的患者［49, 50］。
对于患有与手术无关的肿瘤相关孤立性远端DVT的患者，抗凝治疗的最佳持续时间尚不清楚；通常与近端DVT的肿瘤患者类似。
导管相关VTE的患者，除非存在拔管指征（如不再需要导管、导管功能障碍、导管感染、抗凝禁忌），否则无需拔管。无抗凝禁忌者，可以选择LMWH或NOAC等抗凝至少3个月；如果患者的出血风险较低，可延长抗凝治疗与放置导管时间相同，在抗凝的同时可继续使用该导管。拔出导管后应抗凝治疗至少3个月。
特殊人群抗凝预防或治疗需要特殊讨论。对于患有严重肾功能不全（肌酐清除率<30 m/min）的肿瘤相关VTE患者，通常使用UFH，然后桥接华法林。对于无法摄入或吸收华法林的患者，可以选择根据肾功能调整剂量的LMWH并监测抗Ⅹa因子水平。对于患有广泛DVT（例如股青肿）、大面积或次大面积PE或血流动力学不稳定的患者，首选静脉注射UFH，因为需要兼顾随后的溶栓、介入或外科手术治疗。对于预计近期需要停止或逆转抗凝治疗的患者，建议选择UFH，因为其半衰期较短。对于患有急性VTE的孕妇，调整剂量的LMWH较华法林和NOAC相比安全性更高，是初始抗凝的首选药物。对于肥胖患者没有首选药物，ESMO 2023指南［46］对于超重（>120 kg或体质指数>40 kg/m 2）的患者，使用LMWH的剂量应根据实际体重计算，无需考虑最大剂量。合并出血患者需寻找出血部位，评估出血严重程度及可逆性，必要时输血及外科干预止血。
肿瘤相关VTE合并血小板减少需要首先排除HIT，其处理策略与后文不同。当血小板计数>50×109/L时，通常无需调整药物剂量。对于血小板计数<50×109/L的癌症患者，治疗VTE取决于三个因素：出血风险、VTE进展或复发的风险、血小板计数；其中血小板计数为（20~50）×109/L的个体，预防性抗凝药物的使用是个体化的；持续、严重的血小板减少症患者，若为血栓进展风险高的急性VTE患者，可考虑输注血小板至>（40~50）×109/L后全剂量抗凝。若VTE进展风险很低且血小板计数低于25×109/L，则可考虑暂停中等剂量至预防剂量LMWH抗凝治疗。
新的循证医学证据的涌现为肿瘤相关VTE管理提供了决策依据，然而临床实践与指南之间仍然存在巨大的鸿沟，亟须通过多层次、多角度的学术活动并结合行政管理等措施来促进肿瘤相关VTE的合理诊疗，以最大限度地改善患者结局。
此外，肿瘤相关VTE的风险评估和最佳预防和治疗策略仍需进一步完善，鉴于肿瘤患者具有很强的异质性，现有较为单一的模型和相对固定的治疗模式并不能达到真正个体化的决策，未来基于大数据深度学习的实时监测的人工智能系统可能是肿瘤相关VTE诊疗的最佳指导方法。
黄菊, 邵群. 肿瘤相关静脉血栓栓塞症的预防与治疗进展[J]. 中华医学杂志, 2024, 104(2): 152-157. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20230920-00507.
所有作者声明不存在利益冲突
1.外科住院肿瘤患者预防VTE的首选药物是（）
A.低分子肝素 B. 阿司匹林 C. 华法林 D. 替罗非班
2.目前指南推荐对哪些门诊患者需要进行VTE预防抗凝（）
A.门诊恶性肿瘤患者无需进行VTE预防
B.Khorana评分≥2分的门诊化疗患者进行预防性抗凝
C.Khorana评分≥3分的门诊化疗患者进行预防性抗凝
D.Khorana评分≥4分的门诊化疗患者进行预防性抗凝
3.对接受腹部或盆腔肿瘤手术的VTE 高危患者，建议术后抗凝多久（）
A.3~5 d B. 10~14 d C. 住院期间 D. 至少术后4周
4.关于肿瘤患者VTE治疗下列哪项是错误的（）
A.抗凝治疗是VTE的核心治疗措施
B.VTE 复发率和出血事件发生率均高于一般人群
C.除非有活动性出血、出血风险较高或预期寿命短，肿瘤相关 VTE均应接受抗凝治疗
D.导管相关VTE的患者发现VTE后应立即拔管
5.关于特殊人群抗凝预防或治疗的说法错误的是（）
A.对于患有严重肾功能不全（肌酐清除率<30 ml/min）的肿瘤相关 VTE 患者，通常使用低分子肝素，然后桥接华法林
B.对于患有大面积或次大面积肺栓塞或血流动力学不稳定的患者，首选静脉注射普通肝素
C.对于患有急性VTE的孕妇，调整剂量低分子肝素是初始抗凝的首选药物
D.肿瘤相关VTE合并血小板减少需要首先排除HIT
