PBC的发病具有比较明显的遗传背景。PBC具有较强的家族聚集性，同卵双胞胎中患病一致性高达63%，一级亲属中患病风险优势比达9.13~10.05^［3］。一项针对欧洲和亚洲PBC队列的GWAS研究，鉴定出56个与PBC发病相关的基因位点，包括FCRL3、INAVA、PRDM1、IRF7、CCR6、CD226和IL12RB1等新发现的位点^［4］。上述基因位点及变异体的发现对从遗传角度筛查PBC高危人群提供了重要的切入点。

除遗传因素外，特定环境和感染暴露能通过自身耐受突破的分子模拟机制参与PBC的发生^{［5, 6, 7, 8］}。有研究发现，在PBC高发地区土壤样本中检测到人工合成化合物的成分，该物质经代谢后可模拟硫辛酸的结构，并通过外源性脂酰化途径结合到丙酮酸脱氢酶复合物（PDC-E2）中^［7］。近期研究表明，反复尿路感染中的大肠杆菌可诱发人PDC-E2特异性抗体的产生，提示特定病原微生物的感染与PBC发病存在密切联系^［8］。

除了关注PBC高危人群，不典型PBC的诊断也是临床常见的难题。对于AMA阳性，ALP不高的人群，如缺乏肝脏病理则难以诊断，是治疗决策的灰色区域。目前指南推荐对该类人群进行定期监测，即“wait-to-treat”策略，但期间疾病可能进展，错失治疗时机。由于缺乏直接临床依据，是国际学术争议的焦点。国内研究对AMA阳性且ALP正常的人群进行了分析，结合肝脏病理学表现，发现67%的人群可确诊为PBC^［9］。同时，IgM>0.773 ULN和年龄>42岁的人群可以确诊PBC^［9］，从而形成了不典型PBC人群诊断治疗的新标准。

PBC现有治疗路径，可归纳为“wait-to-fail”策略，即在启动规范化UDCA治疗1年后进行评估，应答不佳者予以二线药物治疗^［10］。我国学者通过对PBC队列进行分析，发现41%的终点事件（死亡、肝移植、肝硬化失代偿）发生在确诊后2年内^［11］，显示了PBC患者早期个体化强化治疗的必要性。该团队建立了UDCA治疗1个月后评价应答的新标准（ALP≤2.5 ULN，AST≤2 ULN，TBil≤1 ULN），并将之命名为“西安标准”^［11］。西安标准与现有国际标准在低风险患者人群的评价效能相当，且对中高风险人群的评价效能具有显著优势。西安标准是国际上首个PBC患者UDCA治疗快速动态评价体系，可使不应答患者及时得到早期治疗，对于改善疾病长期预后具有重要意义。

PBC患者对UDCA的良好应答是临床治疗的重要目标。然而，按现有标准即使应答良好，如ALP未完全降至正常，特别是合并肝纤维化的年轻患者，其发生不良事件的风险仍然较高^［12］。因此，ALP的复常成为PBC的强化治疗目标。针对这一理念，我国学者首次进行了UDCA初始联合非诺贝特的临床研究探索。该项随机对照临床研究表明，联合非诺贝特可缩短生化应答时间，治疗1个月的生化应答率由64.3%提升至81.4%，不仅应答时间缩短，且ALP复常率由40%提升至62%^［13］。该研究提示进一步提前非诺贝特联合治疗的起点可提高患者获益，未来将有可能改变现有临床治疗路径。

PBC患者存在瘙痒、乏力等临床症状，严重影响生活质量，其中顽固性瘙痒也是肝移植的重要指征。国内外现有研究也表明，应将生活质量的改善，特别是瘙痒的减轻列为疾病临床管理的重要目标^{［14, 15］}。除现有指南推荐的药物外，苯扎贝特在一系列研究中证实可有效缓解PBC患者的瘙痒^{［16, 17, 18］}。特别是近期一项双盲随机安慰剂对照的研究表明，苯扎贝特对包括PBC在内的胆汁淤积性皮肤瘙痒有明显的缓解作用^［18］，这为苯扎贝特用于PBC瘙痒症状的治疗提供了重要的临床循证依据。

在新的PBC治疗模式中，疾病风险的评估直接影响治疗决策，而基于生物标志物和肝硬度的探索已经取得了重要进展。一项基于公共数据库和队列验证的研究发现，高风险PBC患者的外周血中TXNIP、CD44、ENTPD1显著上调，三者联合应用可准确识别高风险患者^［19］。此外，多项国内外研究均表明，PBC患者存在肠道菌群的特征性变化，且与患者疾病状态、胆汁酸代谢、UDCA应答情况密切相关，具有成为无创诊断和风险评估标志物的前景^{［20, 21, 22］}。

肝脏纤维化和肝硬化是PBC疾病进展和出现不良事件的高危因素，基于肝硬度的风险分层方法具有重要的临床指导意义。一项意大利多中心的研究将肝硬度<6.5 kPa和>11.0 kPa分别作为无肝纤维化和有显著肝纤维化的临床判断标准^［23］。一项国际多中心大样本回顾性队列研究提示，肝脏硬度值8 kPa和15 kPa可将患者分为低、中、高风险组，可作为临床评估PBC的终点指标^［24］。最新的研究还发现，Baveno Ⅶ共识中提出的5 kPa肝硬度分级方法（10 kPa-15 kPa-20 kPa）在PBC患者中也可适用，且临床肝脏硬度的显著变化与疾病进展风险显著正相关，可以比较准确地提示疾病进展风险^［25］。

PBC免疫学发病机制的探索是该领域长期的热点问题。国内学者围绕组织驻留T细胞、肝内巨噬细胞、胆管反应等方向做了大量的细致工作，取得了突破性的进展^{［26, 27, 28］}。单细胞测序和空间转录技术的深入应用，使得解析PBC肝内免疫细胞亚群和空间定位成为可能，这将有助于揭示固有免疫和适应性免疫在PBC发病中的作用和内在联系，明确肝内免疫细胞来源及其与胆管上皮细胞的相互作用，阐明免疫与代谢交互影响参与疾病发生发展的新机制。

PBC的治疗药物选择有限，尤其是考虑到部分药物的可及性较差，对现有药物的治疗适应证进行科学合理的拓展，对药物使用时机进行优化，是提高患者获益的重要方向。目前国内外指南认为非诺贝特可能增加肝硬化患者失代偿和肾脏功能损害的风险，故将肝硬化列为PBC患者使用非诺贝特的禁忌证，这也造成了难治性PBC肝硬化人群无药可用的困境。而笔者团队通过队列研究发现，与单用UDCA治疗相比，联合使用非诺贝特可将ALP复常率由11%提升至37%，且不增加肝硬化失代偿风险^［29］。两组患者在治疗全程中转氨酶、胆红素、血肌酐、尿素氮、肾小球滤过率等指标差异无统计学意义，表明肝硬化患者联合应用非诺贝特的肝脏和肾脏安全性良好^［29］。这项研究为未来非诺贝特在肝硬化人群中的应用提供了重要的循证支撑。

此外，PBC的新型治疗药物研发也是目前的热点研究方向。现阶段，多数新药均是围绕FXR受体和PPAR受体进行设计，已有多个药物进入了临床Ⅱ期或Ⅲ期临床研究阶段^{［30, 31, 32］}。通过机制学研究探索发现关键的分子和通路，也可为后续新药研发提供更多的靶点。

人工智能技术的发展和引入，对医学研究的推动作用巨大。目前，借助人工智能强大的算力和学习能力，可将基于临床队列和样本的多组学（转录组、蛋白组、单细胞测序、病理组、影像组等）来源的数据进行整合分析，在疾病诊断、风险分层、预后判断等方面提供重要的辅助功能。目前，该类研究在肿瘤领域中已开展比较成熟，但在慢性肝病领域，尤其是自身免疫性肝病领域中，尚无相关研究开展，是未来具有重要临床转化和应用意义的热点方向。