随着郎飞结致病相关抗体的发现，大量研究发现了这类抗郎飞结抗体阳性的周围神经病，其有别于经典的慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病（chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy，CIDP）。2021年，欧洲神经病学学会/周围神经协会（European Academy of Neurology/Peripheral Nerve Society，EAN/PNS）摒弃了郎飞结抗体阳性CIDP的传统概念，而将其视为一独立的实体疾病，并更名为自身免疫性郎飞结病（autoimmune nodopathies）^［1］。为此，于中华医学会神经病学分会在2019年CIDP指南的基础上，2022年再次对我国CIDP诊治共识提出了新的修订意见^［2］。这充分反映了国内外对CIDP认识和重视程度的提高，尤其是针对自身免疫性结旁病（autoimmune paranodopathy，APN）给予了极大的关注，使得个体化治疗策略的改变成为了可能。因此，我们结合国内外APN的研究现状，就相关热点话题进行多维度讨论，旨为广大同道深入探析APN提供系统性研究资料。

众所周知，有髓纤维的跳跃性快速传导功能有赖于郎飞结重要结构的完整性。朗飞结包括结区、结旁区、近结旁区及结间区4个区域，特异性的细胞黏附分子、离子通道、细胞骨架及细胞外基质在这些区域有序地排列。结旁区的重要结构是由位于轴膜端的接触蛋白1（contactin-1，CNTN1）、接触蛋白相关蛋白1（contactin-associated protein 1，CASPR1）以及位于髓鞘端的神经束蛋白（neurofascin，NF）155共同组成的复合体。此复合体主要作用是将髓鞘锚定在轴索，同时通过形成一个屏障起到阻隔效果，将相邻区域的Na⁺通道和K⁺通道隔离开来^［3］。此复合物非常重要，但也很容易成为免疫抗体攻击的靶点。一旦结旁区结构破坏，便引起髓鞘袢与轴膜脱离，结旁区扩张，影响此区域K⁺通道，同时降低了结旁区的横向电阻，使电流回流到结旁区，从而导致轴膜去极化异常，最终致使神经传导障碍^［4］。病态现象发展，进一步耗竭结旁区Na/K三磷酸腺苷酶（adenosine triphosphatase），Na/K泵失调，细胞内过多的钠离子不能与钾离子交换，转而与细胞外钙离子交换增加，使得细胞内钙超载，进而激活钙蛋白酶，引起组成神经轴索重要成分神经丝蛋白和线粒体等重要细胞器水解破坏^［5］，从而发生轴索变性坏死。

在NF155、CNTN1和CASPR1致病抗体中，以IgG4亚型最常见，其致病作用在动物模型中已经得到验证。被动转移实验显示，来源于患者血清的NF155 IgG4抗体，以施万细胞表面的NF155为靶标，可使新生大鼠NF155蛋白水平减低，抑制结旁区复合体形成。在成年大鼠中，慢性鞘内注射抗体也会引发结旁NF155的丢失和结旁区结构异常，并导致运动神经传导速度（motor nerve conduction velocity，MCV）减慢和复合肌肉动作电位（compound muscle action potential，CMAP）波幅降低^［6］。将CNTN1 IgG4抗体注射到大鼠坐骨神经后，发现其通过结区向结旁区扩散，并沉积在结旁区。在静脉注射CNTN1 IgG4抗体后，大鼠出现步态不稳，电生理检查也显示MCV减慢和 CMAP波幅减低^［7］。也有研究者将CASPR1 IgG4抗体注射至小鼠坐骨神经后，同样证实其通过结区向结旁区扩散^［8］。但由于CASPR1 IgG4抗体在结旁区沉积仅维持1~3 d，尚未阐明其对于结旁区结构与功能的影响，故需要更多的动物实验验证其致病性。

IgG4亚型抗体可能通过蛋白质-蛋白质相互作用，干扰轴膜-髓鞘之间的连接，从而破坏结旁区结构。值得注意的是，IgG4亚型抗体与其他IgG亚型抗体构象不同，其CH2区域对补体C1q结合力低，无法激活细胞或补体介导的免疫反应^［9］。同时其Fab臂易发生互换反应，导致IgG4不能交联抗原形成免疫复合物。此外，其Fc段能够通过Fc-Fc相互作用与其他IgG分子结合，使其不能发挥相关免疫效应^［10］。显然，这些正是逃逸静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）治疗作用的根本原因。下调体液免疫反应的治疗方法（例如利妥昔单抗），在IgG4-APN中显示出一定的效果^［11］，这可能是通过降低了IgG4亚型反应性B细胞水平作用的结果。而IgG1或IgG3抗体亚型，是通过诱导补体反应、免疫细胞介导的细胞毒性反应以及交联和内化抗原而发挥其致病作用^［12］。Doppler等^［13］发现，在大鼠坐骨神经内注射CNTN1 IgG3亚型抗体后，电生理可出现神经传导阻滞，且结旁区可以检测到补体沉积。除补体沉积外，NF相关IgG1或IgG3抗体亚型，可通过影响NF155聚集和降解来改变结旁区结构^［14］，从而影响神经传导。但由于IgG1及IgG3-APN更为罕见，其具体致病机制需要进一步探索。

其他一些因素也可能参与了APN的发病过程。Ogata等^［15］发现，NF155 IgG4-APN患者脑脊液蛋白水平显著高于抗体阴性的CIDP患者，且C-X-C基序趋化因子8/白细胞介素-8和白细胞介素-13等特异性促炎因子水平升高，与蛋白升高呈正相关。因此，这些细胞因子/趋化因子以及产生它们的Th2细胞可能直接或间接参与神经根炎症和血-神经屏障的破坏。同样是在NF155-APN人群中，Martinez-Martinez等^［16］研究发现，人类白细胞抗原Ⅱ类基因的DRB1^*15等位基因与抗NF155抗体之间有非常强的关联。这表明遗传易感性和其他未知的风险因素之间的相互作用，也可能参与了疾病的发生发展过程。

与经典CIDP不同，IgG4-APN患者的腓肠神经活组织检查（活检）结果显示无典型的“洋葱球”形成及巨噬细胞浸润^［17］。除脱髓鞘损伤外，还包括结旁区水肿、郎飞结延长、神经束膜下水肿，部分可见轴索变性，免疫荧光染色结旁染色丢失。电镜下髓鞘袢施万细胞与轴膜分离，结旁区隔膜样横带连接破坏丢失，结旁区间隔增大^{［18, 19, 20, 21］}。其他亚型IgG-APN相关的病理结果报道较少。1例CASPR1 IgG3-APN患者，发病半年后的腓肠神经活检结果显示轴索丢失，但未发现脱髓鞘证据^［22］。1例NF155 IgG-APN（非IgG4）患者，病理结果显示“洋葱球”结构形成及炎性细胞浸润，提示NF155 IgG4-APN与非NF155 IgG4-APN病理上存在差异^［23］。

目前，尚无有关APN患者发病率及患病率的流行病学报道。在CIDP患者人群中调查发现，NF155-APN所占比例为1%~18%，日本人群高于欧洲，男性占比为47%~75%^{［24, 25, 26］}。CNTN1-APN患者占CIDP的0.7%~8%，与NF155-APN比较，CNTN1-APN患者发病年龄较大，多见于56~67岁，男性占比为75%~80%^{［8，26, 27, 28］}。与上述两种APN患者相比，CASPR1-APN最为少见，累计国内外报道仅数十例，在CIDP人群中占比为0.5%~2.9%^{［8，26，29］}。在APN人群中，抗体亚型以IgG4最为常见^［30］，而IgG1、IgG2或IgG3亚型所占比例较少^［31］。尽管APN与CIDP患者的临床表现存在共性，但APN也具有相对异样的临床特征。

APN不同IgG抗体亚型患者对免疫治疗的反应存在差异。前期有观察性研究发现，NF155及CASPR1IgG1或IgG3-APN患者对IVIG治疗反应良好^［8，24］。Appeltshauser等^［22］在研究中发现，有1例CASPR1IgG3-APN亚型患者急性期应用150 g IVIG后，除残余部分存在感觉异常症状外，运动症状迅速得到改善，随即停止了治疗。10年后患者症状再次加重，电生理检查结果也提示明显的运动感觉神经脱髓鞘改变特征，故以缓解复发性CIDP再次收入院。对患者进行IVIG治疗，但患者步态不稳和神经痛症状持续加重，最终因无效而停用IVIG。此时间节点患者血浆IgG3亚型已转换为IgG4。这种对IVIG治疗反应的差异，根源可能是IgG3与IgG4抗体亚型构象的不同。

IgG4-APN对以利妥昔单抗为代表的二线免疫调节治疗具有良好的反应。Shelly等^［23］发现，经过二线免疫治疗（包括霉酚酸酯、利妥昔单抗、硫唑嘌呤、环孢素），NF155-APN及CNTN1-APN患者的炎性神经病因和治疗（Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment，INCAT）残疾评分较治疗前明显下降，90%的NF155-APN患者在最后1次随访时，症状均较前明显好转。一项纳入18例NF155 IgG4-APN和7例CNTN1 IgG4-APN患者的荟萃分析发现，96%的患者在应用利妥昔单抗后症状得到好转^［49］。另有对10例CASPR1/CNTN1-APN患者进行的观察性研究发现，患者对利妥昔单抗的有效率可达90%^［45］。有日本学者正在进行一项探讨利妥昔单抗治疗IgG4-APN患者有效性及安全性的RECIPE临床试验，其结果尚未公布^［50］。

影响APN患者预后的相关因素也日益受到人们的关注。Martín-Aguilar等^［51］通过对40例NF155-APN患者进行回顾性研究发现，患者的APN抗体滴度与改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）评分呈负相关，血清神经丝蛋白轻链（serum neurofilament light，sNfL）水平与抗体滴度呈正相关。经过利妥昔单抗治疗后，APN患者的mRS评分可得到显著改善，抗体滴度及sNfL水平均显著降低。尽管如此，接受治疗的近50%的APN患者在发病4年后均经历了复发，且与初诊时高INCAT残疾评分呈正相关（P=0.02）。但神经电生理检查结果证实，在治疗24个月后，APN患者的CMAP波幅出现改善^［23］。

综上所述，国内外研究共识均提出APN是一独立的实体疾病，具有相对特征性的临床症状和病理生理机制，而有别于经典的CIDP（表1）。及早识别APN抗体及其抗体亚型，才能使个体化治疗策略的改变成为可能。近年来，APN尽管受到了人们的高度关注，但由于缺少前瞻性、大样本的研究，某些问题仍存在争议。

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表1

自身免疫性结旁病与经典慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病的比较^{［17，23，25, 26，48，51, 52, 53, 54, 55, 56, 57］}

Table 1

The comparison of clinical characteristics among patients with autoimmune paranodopathy and typical chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy［17，23，25-26，48，51-57］

表1

自身免疫性结旁病与经典慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病的比较^{［17，23，25, 26，48，51, 52, 53, 54, 55, 56, 57］}

Table 1

The comparison of clinical characteristics among patients with autoimmune paranodopathy and typical chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy［17，23，25-26，48，51-57］

项目	NF155	CNTN1	CASPR1	经典CIDP
流行特征
年龄（岁）a	31~42	56~67	43~44	49
男性	47%~75%	75%~80%	66%~100%	61%~66%
患病比例	1%~18%	0.7%~8%	0.5%~2%	52%~85%
临床特征症状	发病年龄早；垂足；震颤；步态障碍	病情进展迅速；感觉运动受累；神经痛；合并肾病	部分急性起病；远端感觉运动受累；脑神经受累；神经痛；呼吸困难	感觉运动周围神经病
脑脊液蛋白水平（g/L）	2.00~2.82 b	3.2a，1.9b	3.6a	0.92a
电生理表现	末端潜伏期及F波潜伏期显著延长；瞬目反射潜伏期的延长；VEP潜伏期延长	远端潜伏期、F波潜伏期、感觉运动传导速度延长；早期轴索受累	末端潜伏期及F波潜伏期延长、神经传导速度减低、传导阻滞	广泛的运动和感觉传导速度的减慢；远端潜伏期的延长
病理特征	结旁区水肿；郎飞结延长；轴索变性；神经束膜下水肿	严重轴索变性；郎飞结延长；神经束膜下水肿；无脱髓鞘及髓鞘再生表现	轴索变性；郎飞结延长；神经束膜下水肿；无脱髓鞘及髓鞘再生表现	节段性的脱髓鞘和髓鞘再生（洋葱球形成）、轴索变性较轻、神经内膜水肿、巨噬细胞浸润
影像学	颈、腰神经根增粗；三叉神经、动眼神经增粗	颈、腰神经根增粗	-	神经横截面积增大；神经根、丛和周围神经的增粗、水肿、异常信号
有效治疗	霉酚酸酯；利妥昔单抗；硫唑嘌呤；环孢素	环孢素；利妥昔单抗	利妥昔单抗	IVIG；皮质激素

注：^a不同报道中的均数；^b不同报道中的中位数；CIDP：慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病；NF155：神经束蛋白155；CNTN1：接触蛋白1；CASPR1：接触蛋白相关蛋白1；IVIG：静脉注射免疫球蛋白；VEP：视觉诱发电位；-：未见报道