套细胞淋巴瘤（MCL）是一种罕见的B细胞淋巴瘤，其发病率在逐年升高。MCL兼具惰性淋巴瘤和侵袭性淋巴瘤的共同特点，病情进展迅速且预后不佳。最新研究认为，MCL的发病机制是一个连续统一体，细胞周期失调、SOX11过表达、表观遗传畸变等多种因素在疾病的不同阶段发挥作用。文章主要从分子遗传学角度讨论MCL的发病机制和不同亚型的新发现，进一步分析MCL的临床多样性。同时，通过对MCL发病机制的认识，旨在为MCL未来的治疗提供潜在的治疗靶点。
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套细胞淋巴瘤（MCL）是一种侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）[1]，好发于中老年男性，多数患者确诊时为疾病晚期，结外侵犯常见，常累及骨髓、脾脏、胃肠道等，兼具侵袭性淋巴瘤和惰性淋巴瘤的特点[2,3]。2022年世界卫生组织（WHO）将MCL分成经典型MCL（cMCL）、白血病性非淋巴结型MCL（nnMCL）和原位套细胞肿瘤（ISMCN），三者细胞起源不同，临床生物学行为存在高度异质性[4]。随着新型靶向治疗药物的问世，初诊MCL患者总体预后得到改善，但其真实世界中位生存期为3～5年，目前仍是不可治愈的疾病。因此，为了进一步了解MCL生物学特性，发现潜在治疗靶点，开发新型靶向药物，提高治疗效果，改善患者生存预后，需要我们对MCL的发病机制进行深入研究。文章主要从MCL分子亚型、细胞周期蛋白、SOX11、表观遗传畸变等方面对MCL的发病机制进行阐述。
cMCL和nnMCL为MCL主要分子亚型，其临床生物学行为及细胞起源不同。前体B细胞获得t（11；14）和细胞周期蛋白D1（cyclin D1）后，分为"幼稚样B细胞"和"记忆样B细胞"两种类型[5]。cMCL来源于滤泡非生发中心幼稚样B细胞，SOX11多为阳性，并存在大量的基因组变异。患者通常表现为全身性淋巴结肿大，具有侵袭性的临床过程，预后较差。而nnMCL起源于生发中心的记忆样B细胞，SOX11阴性，基因组较稳定，其表现为惰性起病，早期通常累及外周血和脾脏，但不累及淋巴结[5,6]。nnMCL细胞最初除了t（11；14）外很少有染色体改变，但当基因组不稳定性增加时，可能出现TP53突变、17p缺失，导致疾病向侵袭性MCL进展，从而预后不佳。ISMCN罕见，临床表现为惰性，一般无需干预。
t（11；14）（q13；q32）易位导致cyclin D1的过表达是MCL的标志性致癌步骤，11q13的CCND1基因与14q32的IgH基因增强子区域重排，导致cyclin D1过表达[7]。此外，通过CCND1基因3′端非翻译区的二次重排和点突变，cyclin D1的水平进一步增加，产生更稳定的CCND1转录产物。cyclin D1具有调控细胞周期和调节基因转录的双重功能，目前后者对MCL发病机制的影响尚未完全明确。
cyclin D1过表达促进细胞周期从G1期向S期转变，从而使G1期缩短，促进B细胞的恶性转化及增殖，导致淋巴瘤形成。研究表明[8]，其主要机制为过表达cyclin D1通过激活细胞周期蛋白依赖性激酶4（CDK4）和CDK6，并与之结合形成复合物，作为其调节亚基，通过磷酸化作用，使抑癌蛋白视网膜母细胞瘤蛋白（pRb）失活。磷酸化的pRb从E2F转录因子上解离，并促进cyclin E/CDK2复合物的累积，导致pRb不可逆性失活，推动从G1期到S期的转变[8]。
cyclin D1除了在细胞周期中发挥作用外，还参与基因转录调节过程[9]。RNA聚合酶Ⅱ（RNAPⅡ）驱动的基因转录被视为一个单向多步骤的周期，致癌性转录失调可能导致基因表达的缺陷[10]。在真核生物转录的早期延伸阶段发生启动子近侧暂停，需要蛋白激酶复合物正转录延伸因子b（P-TEFb）对暂停的转录复合物进行磷酸化，才能使其释放进入生产性延伸阶段[11]。Albero等[12]研究发现，cyclin D1过表达通过对CDK9（CDK9：P-TEFb的激酶亚单位）的非靶向效应，影响转录复合物的磷酸化过程，干扰启动子近端暂停RNAPⅡ的正常释放，从而导致细胞整体转录组下调，且RNAPⅡ的累积，可能导致基因组的不稳定性加剧。然而，Demajo团队观察到在大规模转录下调的同时，cyclin D1也可促进MCL细胞株中靶基因特定亚群的转录激活[13]。尚需通过进一步的研究更加详细地阐明cyclin D1介导的转录调控机制。
此外，cyclin D1也可能参与DNA损伤反应和细胞凋亡调控过程，其发病机制有待进一步阐明[14]。目前，有关CDK抑制剂、CDK降解剂、cyclin D1降解剂等治疗MCL的研究及实验正在进行中，未来可能在MCL治疗中发挥重要作用[8]。
一小部分MCL患者可能存在变异的cyclin D1易位，染色体易位如t（2；11）（p11；q13）和t（11；22）（q13；q11.2）导致CCND1与免疫球蛋白轻链基因（IgK或IgL）重排，并非与IgH重排，但免疫组织化学（IHC）显示cyclin D1呈阳性[15,16]。研究报道，一小部分MCL高表达cyclin D1，但使用融合或断裂探针通过常规细胞遗传学或荧光原位杂交检测时未发现CCND1重排，进一步通过基因组研究发现IgK或IgL的增强子与CCND1隐性重排，且这部分患者的临床和病理特征与cMCL相似[17]。研究发现与全基因组测序在高级别B细胞淋巴瘤中检测到涉及myc和bcl-2的隐匿重排一致[18]。
MCL中有一部分特定亚组缺乏cyclin D1表达和t（11；14）易位（即cyclin D1阴性MCL）。cyclin D1阴性MCL的自然史与cyclin D1阳性MCL没有较大差异，两者具有相似的基因表达特征、继发性染色体改变和临床行为。此外有一类罕见MCL，其携带t（11；14）易位的染色体，但由于CCND1羧基末端结构域突变或CCND1b作为唯一表达亚型存在，IHC无法检测到cyclin D1表达，应与cyclin D1阴性MCL区分[19]。cyclin D1阴性MCL患者经常表达变异的cyclin D2（CCND2）或cyclin D3（CCND3）[20]。多项研究在cyclin D1阴性的MCL中，检测出CCND2或CCND3与Ig基因座（IgH、IgK或IgL）融合的染色体重排，导致cyclin D2或cyclin D3过表达，其可能是cyclin D1过度表达的替代机制[21,22]。
SOX11是一种神经转录因子，被认为是MCL关键致癌因子。有报道称，产生IgM的CD5阳性"B1a"细胞可能为MCL的起源细胞[23]，SOX11可促进"B1a"细胞增殖。SOX11在正常淋巴细胞或其他成熟B细胞淋巴瘤中未表达，但在cMCL中常高表达，包括cyclin D1阴性的MCL[24]。但nnMCL除外，其SOX11一般为阴性。因此，SOX11核染色是鉴别诊断MCL和其他小B细胞瘤的关键点。SOX11通过影响B细胞分化、肿瘤微环境相互作用、细胞周期控制和细胞凋亡，在MCL发病机制中发挥重要的致癌作用。SOX11过表达可通过多种途径影响MCL细胞：（1）PAX5是B细胞发育的主要调节因子，可阻断终末B细胞分化并促进肿瘤生长，SOX11可能通过PAX5的组成性激活参与MCL发病机制。PAX5的组成性激活，通过损伤转录因子Blimp-1阻止B细胞向浆细胞的分化[25,26]；（2）SOX11增强BCR信号转导以驱动MCL的进展，BTK抑制剂可作用于该通道发挥作用。Kuo等[27]研究开发的转基因小鼠模型显示pBTK和BCR信号通路的其他分子过度激活，驱动肿瘤发展，证实了这一观点；（3）bcl-6是B细胞发育和维持卵泡生发中心的基本元素。SOX11抑制bcl-6表达，以阻止免疫球蛋白重链可变区（IGHV）未突变的MCL细胞进入生发中心[26]；（4）SOX11通过血小板衍生生长因子（PDGF）诱导血管生成，并调节MCL细胞与微环境的相互作用，目前发现SOX11-PDGF轴可能为潜在治疗靶点[28]；（5）通过上调趋化因子受体和黏着斑激酶（FAK）促进肿瘤细胞迁移、黏附、增殖，从而增强MCL细胞的侵袭性；同时亦促进细胞黏附介导的耐药性，因此用FAK抑制剂体外处理MCL细胞可以克服伊布替尼耐药性[29]；（6）CD70在SOX11阳性MCL中高表达，与肿瘤微环境的免疫失调有关，CD70通过增加MCL免疫微环境中效应调节性T细胞（Treg）的浸润，导致微环境中T细胞凋亡、失能或耗竭，从而发挥免疫逃逸机制，促进肿瘤发生，并且与侵袭性临床特征和不良预后相关，CD70/Treg细胞轴也有望成为新的潜在治疗靶点[29]。综上，SOX11在MCL患者中高表达且发挥关键作用，是开发新型疗法极具吸引力的一个靶标。Jatiani等[30]在体外研究时发现，SOX11小分子抑制剂药物对人类MCL肿瘤细胞具有一定的毒性效应，该研究为MCL的治疗提供了新线索及一定的研究基础。
由内部和外部因素引起表观遗传改变是导致原癌基因的组成性激活和抑癌基因失活的原因，其最终导致肿瘤发生。DNA甲基化、组蛋白修饰和染色质重塑与MCL的发病机制密切相关，且表观遗传改变对于淋巴瘤的治疗反应和预后可能密切相关。
DNA甲基化在机体中发挥重要的生物学功能，其与肿瘤的发生相关。MCL患者和健康人B细胞之间的启动子甲基化模式存在显著差异。Queirós等[31]在MCL病例中发现SOX11下游的低甲基化区域，表明表观遗传机制可能参与MCL中SOX11的调节。另一项研究表明，MCL中存在Wnt抑制因子1（WIF1）基因的甲基化/沉默，且这种异常有助于Wnt经典途径的异常激活，并促进肿瘤细胞生长。该研究结果揭示了异常Wnt信号在MCL中的致病作用，可能是一个潜在的治疗靶点[32]。
组蛋白甲基化在维持染色质稳定和基因表达调控中起重要作用。Wolf-Hirschhorn综合征候选基因1（WHSC1）编码组蛋白H3第36位赖氨酸（H3K36）特异性的甲基转移酶，已证实MCL中该基因发生突变[33]。此突变增强了WHSC1的甲基转移酶活性，导致全基因组H3K36甲基化改变。WHSC1作为一种原癌基因发挥作用，有利于肿瘤细胞的生长和增殖。此外，MLL2编码一种高度保守的组蛋白甲基转移酶，介导H3K4的甲基化，是非霍奇金淋巴瘤中常见的突变基因之一。MLL2作为抑癌基因发挥作用，其功能缺失突变可降低H3K4甲基化并驱动肿瘤细胞生长和增殖，但其在MCL进展中的作用有待进一步研究[33]。
ATP依赖的染色质重塑因子通过改变核小体结构，调节DNA对转录因子的可及性。目前已发现编码染色质重塑相关蛋白的基因突变。SMARCA4是SWI/SNF染色质重塑复合物的中心成分，通过重塑核小体位置调节转录。在未经治疗和复发难治MCL患者中均发现了SMARCA4突变。SMARCA4突变的MCL患者对伊布替尼（BTK抑制剂）和维奈克拉（bcl-2抑制剂）联合治疗产生耐药。其可能机制为：转录激活因子3（ATF3）对抗凋亡基因BCL-XL的转录起负调节作用，而SMARCA4突变影响染色质可及性并降低ATF3的表达，进而导致MCL细胞对治疗产生耐药性[35]。
MCL是一种罕见的难治性NHL，异质性强，发病机制复杂，易复发且预后差，治疗上面临很大的挑战性，是未来人类需要攻克的难题。从早期CCND1突变到演变为恶性淋巴瘤，各种因素包括细胞周期失调、SOX11蛋白过表达、表观遗传学异常等在MCL的生长和发展中至关重要。从分子生物学和病理学到临床的多学科研究的整合与探索，对MCL发病机制有了更深刻的理解，为未来治疗MCL提供了的潜在治疗靶点与思路。
李燕玲，秦小琪，马艳萍.套细胞淋巴瘤发病机制的研究进展[J].肿瘤研究与临床，2024，36（1）：73-76. DOI：10.3760/cma.j.cn115355-20221025-00678.
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