肺微乳头型腺癌发病率低，术后易复发和转移，患者预后差。文章总结了肺微乳头型腺癌的影像学与组织病理学特征，并讨论了外科术式、化疗及靶向药物治疗方案对患者预后的影响，旨在加深对肺微乳头型腺癌的认识。
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根据2020年全球癌症数据统计，肺癌的发病率和死亡率位居全球范围内恶性肿瘤前列[1]，中华医学会肺癌临床诊疗指南（2022版）表明肺癌在我国的发病率和死亡率均位居恶性肿瘤首位[2]。腺癌是非小细胞肺癌（NSCLC）中最常见类型，1997年Silver和Askin首次在肺癌中描述了微乳头状结构（MPP）[3]，2011年肺微乳头型腺癌（LMPC）被单独划分为肺癌中一个预后较差的高级别亚型[4]。文章主要讨论LMPC的影像学及组织病理学特征、预后与生存及其不同治疗方案对预后影响等方面的研究进展，以提高对LMPC的认识。
目前，对肺癌患者进行术前诊断的非侵入性评估方法中，CT检查应用最广泛。袁彬洁等[5]研究表明，肺腺癌不同亚型的病灶在CT征象上存在明显差异。在高分辨CT中，MPP在实性结节中的发生率远高于在磨玻璃结节中[6]。陈挺和李盛[7]研究也表明，肺结节中实性成分的多少与其恶性程度呈正相关。然而，传统的CT影像诊断方法是相对主观的，容易受阅片医师主观判断的影响。Cha等[8]在通过对PET-CT的分析可100%预测MPP。前提条件是肺腺癌需要满足分期>Ⅰ期、长径≥2.5 cm、实体肿瘤组织块以及PET-CT最大标准化摄取值（SUVmax）>7。为了进一步早期识别MPP，放射组学因具备客观、定量分析反映肿瘤异质性及成像特征等特点而受到关注。有研究表明，基于CT图像的放射组学分析可用于预测MPP存在[9]。然而，基于放射组学预测MPP尚无国际认可的参考指南，还需要进一步研究。近年来随着人工智能的快速发展，深度学习模型作为人工智能的分支也因为其比传统机器学习技术更高的准确性和稳定性得到不少学者的关注。Ding等[10]利用卷积神经网络（CNN）模型在CT扫描中检测肺结节的侵袭性及预测MPP，其中对MPP存在预测模型的准确率高达92%。Zhang等[11]也建立了基于临床病理参数的Nomogram风险模型，同样能有效预测含MPP但非优势型患者隐匿性淋巴结转移的危险因素。
在组织病理学中，肺腺癌的MPP是从肿瘤肺泡间隙或结缔组织所包裹的间隙中分离出小乳头状簇，与其他拥有丰富血供的肿瘤组织不一样的是，这些细胞簇几乎没有纤维血管核心。Amin等[12]将MPP分为经典型和变异型，其中经典型的病理学特征是细胞簇漂浮在肺泡空间或聚集在结缔组织空间，而变异型的是细胞簇漂浮在由肿瘤细胞衬垫的囊性空间内。至于其不良的生物学特性与组织病理学的关系，Kamiya等[13]的研究表明，MPP中血管的丧失及其细胞簇的漂浮状态导致细胞间黏附减少，从而导致LMPC早期容易发生转移。此外，因为MPP缺乏含纤维脉管的轴心，导致癌细胞排列更加松散，易向周围肺泡腔内脱落，即发生肺泡腔内气道播散[14]。Zhang等[11]发现在MPP中容易出现MET基因扩增，而MET基因的高表达水平与淋巴管侵犯密切相关，并与靶向药物酪氨酸酶抑制剂（TKI）的耐药性显著相关。Meng等[15]的研究表明，MPP中频繁出现Notch通路与Wnt通路的一些突变，而Notch通路具有调节细胞分化、生长和凋亡等功能，Wnt通路也在肿瘤形态发生中起作用，两者都与上皮间质转化（EMT）相关。还有研究表明，相较其他亚型，LMPC更容易出现EMT[16]。Liu等[17]指出EMT这一生物学过程与上皮细胞来源的恶性肿瘤细胞的生物学行为密切相关，可能在这一过程中获得迁移和侵袭能力。以上研究将LMPC中MPP形态、特异基因水平表达与肿瘤发生转移、肺泡腔气道播散、淋巴管侵犯、复发及转移等生物学机制联系起来。
目前早期肺癌的金标准手术方式仍然是肺叶切除+纵隔及肺门淋巴结清扫术。而随着人们对健康查体的重视，加上肺癌筛查项目的进步，肺部小结节的检出率显著上升，虽然这些结节中只有约10%为NSCLC[18]。Huang等[19]对结节长径< 3 cm的Ⅰ期NSCLC患者进行肺叶切除术与亚肺叶切除术预后进行分析，发现两者的5年无病生存（DFS）率分别为88.7%以及93.4%，但术后进行病理分型时，亚肺叶切除术组中仅有14例患者是高级别亚型，这或许是导致结果无明显差异的原因。而Xu等[20]进行的早期肺癌不同术式对预后影响的研究表明，在MPP含量较高的患者中，肺叶切除术组的5年生存率明显高于亚肺叶切除术组，差异有统计学意义，并推荐在结节直径≤2 cm的NSCLC患者中，当MPP含量>5%时，进行金标准手术，同时强调系统性淋巴结清扫的重要性；而当MPP含量≤5%时，不同手术对预后影响无明显差异。与此相反的是，Yi等[21]的研究仅在单因素分析中提示MMP对肺癌复发预后有意义，而在多因素分析时没有显著的预后价值，然而其研究所纳入的患者均为无淋巴结受累的患者，因此结论可能有一定的局限性。
为了判断术中是否需要扩大切除及淋巴结清扫范围，术中冰冻切片是必不可少的，然而Yeh等[22]的研究表明，冰冻切片对MPP的识别灵敏度仅约30%。Su等[23]的研究表明，对MPP存在漏诊的主要原因是病理医师对非典型MPP不熟悉，在熟悉此分型的病理特征之后，冰冻切片对MPP的灵敏度可提升到58.5%。为进一步提升冰冻切片对MPP识别的敏感性，Zhao等[24]报道了一种通过使用半干式斑点印记法从而快速识别MPP的方法，其检测对MPP的灵敏度可提高到65.6%，然而复杂的程序和较高的费用使该方法尚未得到广泛推广。尽管前文中有研究提到当MPP含量>5%时，推荐进行金标准手术，但临床实际中快速病理能够确定MPP成分及其占比难度较大。关于术式的选择，中华医学会肺癌临床诊疗指南（2022版）指出，临床上决定IA期患者是否进行亚肺叶切除时，需综合考虑肿瘤长径、实性成分占比（CTR）和SUVmax等，术后是否需要再次行二次手术并不取决于MPP含量，而在于手术切缘是否为阴性[2]。因此，当亚肺叶切除术后慢蜡病理提示MPP含量>5%时，切缘为阴性，需要考虑术后的其他辅助治疗，如化疗、靶向治疗等，不需再行二次手术。
总之，如果能早期识别MPP的存在及其含量，就能为不同患者选择不同的术式，尤其为心肺功能受限的患者选择亚肺叶切除术而非肺叶切除术，从而更多保留肺功能。期待后续的研究能不断简化程序，降低费用，从而让新技术得到推广。
目前肺癌术后复发仍是治疗失败的主要原因，因此，化疗也是肺癌治疗中重要的一部分。Choi等[25]研究表明，在含有5%以上的MPP或实性成分的Ⅱ期和ⅢA期肺腺癌患者中，辅助化疗与DFS延长显著相关。相对于其他肺腺癌亚型来说，LMPC的恶性程度是较高的，但Tsao等[26]的研究却表明Ⅱ期和Ⅲ期LMPC对辅助化疗的反应比其他亚型更好。至于更早期的LMPC患者能否从辅助化疗中获益，以往各学者尚未达成共识，近年来中华医学会发布的指南表明ⅠB期的LMPC患者可以行辅助化疗[2]。Wang等[27]研究也表明辅助化疗可以显著延长ⅠA期LMPC患者的总生存和DFS时间。在化疗方案的选择上，Campos-Parra等[28]研究表明，LMPC及实体亚型等高级别亚型组对以铂类药物为基础的化疗反应率更高，且该组患者的总生存期相比其他组别更长，由此推测两者显著相关。因此，在为LMPC患者制订化疗方案时，以铂类为基础的化疗方案或许是一个很好的选择。当然，上述部分研究为回顾性分析，存在诸如样本量较小、化疗方案不统一等，未来还需要更多中心、大样本的前瞻性研究进行验证。
近年来各种生物标志物的靶向药物治疗已广泛应用于肺腺癌，对比传统化疗有一定优势，因此探究LMPC的治疗靶点尤为重要。Huo等[29]的研究表明，LMPC的表皮生长因子受体（EGFR）突变频率更高。针对EGFR基因突变所研制TKI，目前已经研发出数代药物，成为EGFR基因突变的NSCLC患者的一线用药。MET扩增是导致TKI产生耐药性的驱动因素，所以EGFR-MET-TKI联合治疗或许能产生更好的疗效。而关于间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合与LMPC的关系，Li等[30]及杨赫等[31]的研究均表明，ALK融合在年轻患者及LMPC中出现频率更高，从而可以推测LMPC患者也能从ALK靶向药物治疗中获益。Meng等[15]的研究发现，鼠类肉瘤病毒癌基因同源物Bl（BRAF）同样在MPP样本中有较高的突变率。此外，TP53、ZNF469、TTN和TENM4等，同样在MPP样本中有较高的突变率。此结论或许能为LMPC的个体化靶向治疗提供新的突变位点。
研究表明，LMPC的预后较差[25,32]。一些学者通过研究表明LMPC与淋巴结转移、血管性肿瘤血栓形成、内脏胸膜侵犯和通过气道播散等密切相关[33]。而在临床或者病理分期、MPP含量对LMPC患者预后的影响方面，众多学者的研究结果不尽相同。Westaway等[34]认为早期LMPC即可提示预后不良，而晚期LMPC在预测预后方面意义较小。但Campos-Parra等[28]指出在ⅢB～Ⅳ期肺腺癌中，LMPC的预后比其他低级别亚型更好，LMPC对铂类药物的化疗反应率更高，从而延长患者总生存期。
世界卫生组织于2015年提出了新的组织病理学分类[35]。该分类建议以5%的增量对肺腺癌的所有亚型进行半定量记录，以确定主要亚型和其他次要成分。因为肿瘤的异质性，很多肿瘤的组织学成分都不纯粹，肺腺癌也不例外。因此，不少学者也在研究肿瘤中不同成分比例对患者预后的影响差异。Huang等[36]研究显示，根据肿瘤中MPP含量不同分为MPP<5%组、MPP≥5%但非优势组和MPP占优势组，最后生存曲线表明MPP占优势组的总生存和DFS均显著低于其他两组。Moreira等[37]研究表明，当MPP含量>20%时，其侵袭性也与MPP占优势时类似。综上所述，MPP在肺腺癌中的比例可能是一个重要的预后因素，后续也有不少学者在研究MPP不同比例对预后的影响。尽管在判断预后不良程度的最佳MPP含量阈值还存在争议，但有研究均将MPP含量≥50%定为高值[30,38]。当然还有一些学者将目光放在低比例的含MPP的其他组织亚型的研究上。Choi等[25]研究表明即使MPP含量仅占整个肿瘤的1%也具有预后意义，需要引起足够的重视。
LMPC与淋巴结转移、血管性肿瘤血栓形成、内脏胸膜侵犯和通过气道播散等密切相关，即使是早期的、MPP含量为1%的肺腺癌都可能提示预后不良。除手术外，各种化疗、靶向治疗方案都能让LMPC患者的生存获得一定程度改善。总之，LMPC作为恶性程度较高的亚型，虽进展较快，但随着技术的不断发展，肿瘤的综合治疗必定能为患者带来更多获益。
李子松，梁云，刘曙亮.肺微乳头型腺癌诊疗及预后的研究进展[J].肿瘤研究与临床，2024，36（1）：77-80. DOI：10.3760/cma.j.cn115355-20230821-00062.
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