近年来，2型固有淋巴样细胞(ILC2)的发现拓展了人们对2型免疫的理解，推动了2型炎症概念的诞生。2型炎症是固有免疫和适应性免疫共同介导的炎症反应，主要由ILC2和2型辅助性T细胞参与，其特征为2型细胞因子的上调及IgE介导的炎症介质释放和屏障功能障碍。由于2型炎症这一共同内在机制，患者常出现2型炎症性疾病共存的情况，且其在儿童和青少年中的患病率和严重程度持续上升，给患儿及其家庭带来沉重负担。现总结近年来对2型免疫反应机制认知的拓展及对2型炎症性疾病病理生理机制的新认识，强调ILC2在其中发挥的重要作用，并对部分用于治疗2型炎症的靶向生物制剂进行概括，从而对2型炎症有更系统、全面、深入的了解。
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2型炎症性疾病是2型免疫应答过强所导致的一类炎症性疾病，在受累组织、器官中2型免疫细胞如2型辅助性T细胞(T helper 2 cell，Th2)、2型固有淋巴样细胞(Group 2 innate lymphoid cells，ILC2)的增多，相关细胞因子如白细胞介素(interleukin，IL)-4、IL-5、IL-13等表达增高，效应细胞如B细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞及嗜酸性粒细胞(eosinophil，EOS)等被募集活化，可伴有IgE增加，导致机体过敏，表现为局部受累器官微循环扩张，通透性增加，渗出增多，相关细胞浸润等炎症反应[1]。2型炎症性疾病，如特应性皮炎(atopic dermatitis，AD)、哮喘、慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉、嗜酸细胞性食管炎、食物过敏等的患病率在过去几十年中显著增加，其原因尚不完全清楚。自2019年2型炎症概念被写入全球哮喘防治创议(Global Initiative for Asthma，GINA)指南后[2]，2型炎症机制及相关疾病逐渐成为国内外的研究热点，但国内外关于2型炎症性疾病的指南或共识，多以系统和疾病分类，缺少以2型炎症为主题的综合性指南或共识。2022年12月，我国多学科专家合力完成了《2型炎症性疾病机制及靶向治疗专家共识》[1]，此共识为全球首个系统性阐述2型炎症性疾病的多学科专家共识，阐述了2型炎症相关机制，总结了目前国内外2型炎症相关疾病靶向治疗的循证医学证据，填补了基础研究和临床诊疗中对相关领域认知的空白。
基于对不同效应T细胞和固有淋巴样细胞(innate lymphoid cell，ILC)谱系的新认识，Annunziato等[3]建议根据参与的免疫细胞种类和对抗原的效应机制对免疫反应进行归纳，分为3种主要的细胞介导的效应免疫，分别为1型、2型和3型。其中1型免疫应答由T-bet＋CD4＋1型辅助性T细胞(helper T cell 1，Th1)、ILC1、自然杀伤(natural killer，NK)细胞和CD8＋1型细胞毒性T细胞(cytotoxic T cell 1，Tc1)介导，通过产生γ-干扰素(interferon-γ，IFN-γ)参与机体抵抗微生物；3型免疫应答主要由RORγt＋17型辅助性T细胞(T helper 17 cell，Th17)细胞和ILC3介导，通过分泌IL-17和/或IL-22，招募中性粒细胞诱导上皮细胞抵抗病原微生物。1型和3型免疫应答过强则可诱导自身免疫性疾病；2型免疫应答则由GATA-3＋Th2、ILC2及Tc2细胞介导，诱导肥大细胞、嗜碱性粒细胞和EOS等活化，并促进B细胞产生IgE，生理状态下可促进屏障免疫，协助机体抵御寄生虫感染，而应答过强时则会导致2型炎症性疾病[3]。此外，2型免疫还参与机体无菌性炎症和肿瘤的发生，在维持组织完整性和代谢稳态中也发挥不可忽视的作用[4]。
2型免疫应答具有启动快、效率高、刺激原广泛等特点。其启动依赖于宿主感知的各种内源性及外源性刺激信号，这些刺激信号来源十分广泛，可以是寄生虫、过敏原、细菌和病毒等。固有免疫及适应性免疫协同作用，是2型免疫反应的病理生理学基础[5]。参与2型免疫反应中固有免疫的细胞主要包括ILC2、巨噬细胞、中性粒细胞、肥大细胞、EOS及嗜碱性粒细胞；而适应性免疫主要由Th2细胞和分泌IgE、IgG等相关抗体的B细胞所介导。这些效应细胞的活化可导致多种细胞因子如IL-4 、IL-5、IL-9和IL-13等的上调，统称为2型细胞因子[6]。
人们对2型免疫认识的过程经历了2个阶段，第一阶段为1986年至2000年，为树突状细胞(dendritic cell，DC)-Th2的经典模式。自2001年ILC2发现后，确定了ILC2-DC-Th2的新模式，开启了对2型免疫认识的新阶段。
1986年Mosmann及其团队根据细胞因子生成模式不同，首次发现小鼠的辅助性T细胞分为2种功能不同的亚群即Th1和Th2[7]。然而早期对2型免疫应答启动的研究主要集中在淋巴组织，2型免疫被归类为以Th2细胞为中心的适应性免疫，无法合理地解释2型免疫应答启动速度快且对广泛的刺激原产生应答的特点。
近年来，在气道、皮肤、胃肠道等组织中发现能够产生大量IL-5和IL-13的组织驻留型ILC2，证明了组织微环境作为免疫细胞活化场所的重要性。2001年，研究者发现用IL-25刺激Rag基因敲除的小鼠(无T、B细胞)，小鼠体内仍能产生IL-5和IL-13[8]，表明小鼠体内存在能够参与Th2型免疫反应的固有免疫细胞。2010年，3个研究小组同年发表研究论文，发现了一群可以产生Th2型细胞因子的细胞[9,10,11]。这类细胞于2013年被命名为ILC2。
随着对ILC2研究的逐渐深入，2型免疫由最初认为的仅有适应性免疫参与转变为适应性免疫和固有免疫系统协同参与，以DC-Th2为中心的观点细化为由ILC2-DC-Th2细胞轴驱动，对2型免疫认知的拓展推动了2型炎症概念的诞生，改变了人们对相关疾病发病机制的理解。不变的是，ILC2与Th2细胞殊途同归，二者共同分泌的2型细胞因子依然是2型炎症性疾病的核心和研究热点。
上皮细胞屏障不仅是抵抗入侵病原体的第一道防线，而且还提供了诱导DC和Th2细胞(和/或ILC2 )启动2型炎症反应的信号。
2型炎症中组织上皮细胞的活化既可以通过接触过敏原的直接酶活性，也可以通过激活模式识别受体(pattern recognition receptors，PRRs)。被激活的上皮组织细胞合成并分泌预警素(alarmin)家族中的IL-25、IL-33、胸腺基质淋巴细胞生成素(thymic stromal lymphopoietin，TSLP)。这些上皮来源的预警素样因子一方面是激活ILC2的主要来源[12]，诱导ILC2分泌关键的2型细胞因子；另一方面，可以募集DC提呈抗原，并与DC共同作用，诱导CD4＋T细胞分化为Th2细胞。
在2型炎症中，适应性免疫主要由Th2细胞及相关细胞因子介导。DC是一种能够处理和整合来自微环境信号的抗原提呈细胞，在启动2型免疫中起重要作用，其首先摄取并加工抗原，通过主要组织相容复合体(major histocompatibility complex，MHC)Ⅱ类分子将加工后的抗原呈递给CD4＋初始T细胞并使之活化，分化为Th2细胞。Th2细胞可通过产生不同的2型细胞因子发挥其功能，包括IL-4、IL-5、IL-10、IL-13和IFN-γ等[13]。
ILC2与Th2细胞在功能上有诸多相似，均能在预警素的刺激下产生多种2型细胞因子，参与2型免疫反应。与适应性细胞需要数天才能完成启动、分化、趋化不同，ILC2是对组织环境变化的早期反应者和应答者，能够对机体微环境的变化迅速做出响应[14]。此外，ILC2在2型免疫和炎症中，还可作为连接固有免疫和适应性免疫的桥梁，促进机体免疫应答。
2型炎症中，Th2细胞及ILC2活化后共同释放多种细胞因子，其中IL-4和IL-13是2型炎症发生及发展过程中重要的炎症介质[15]，二者具有25%的氨基酸同源性，可与包含同一亚基[IL-4受体α亚基(interleukin-4 receptor subunit alpha，IL-4Rα)]的2种受体相结合。2型炎症通路激活的标志包括IgE生成和EOS增多，IL-4和IL-13作为2型炎症的核心细胞因子，一方面可以诱导B细胞抗体类别转换并产生IgE，导致肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒；另一方面，二者可通过刺激释放IL-5和嗜酸性粒细胞趋化因子使EOS由外周向炎症部位迁移[16]。
IL-5是Th2细胞和ILC2细胞释放的另一个关键细胞因子，参与EOS的分化、增殖、迁移、活化和生存，在组织和全身嗜酸性粒细胞性炎症的诱导、维持和放大中起关键作用[17]。
B细胞产生的过敏原特异性IgE在过敏反应中具有至关重要的作用，其与肥大细胞和嗜碱性粒细胞上的IgE高亲和受体结合，随后肥大细胞与嗜碱性粒细胞脱颗粒，释放组胺、白三烯和前列腺素D2(prostaglandin D2，PGD2)等促炎介质，导致过敏反应和组织重构[18]。
ILC2是启动2型免疫应答的早期效应细胞，可以感知环境变化并释放免疫调节细胞因子，在固有免疫和适应性免疫反应之间架起桥梁。近年来发现了多种调节ILC2功能的通路，鉴定了ILC2与多种免疫细胞之间的关键相互作用。
一般认为IL-12和IL-4分别对Th1和Th2细胞分化至关重要[19]。最近研究表明，在寄生虫感染和木瓜蛋白酶反复刺激的IL-4缺陷小鼠中，Th2细胞仍可被有效诱导。寄生虫感染和木瓜蛋白酶处理均可引起ILC2的活化，而ILC2可分泌少量的IL-4；而缺乏ILC2的小鼠在寄生虫感染或接触木瓜蛋白酶等过敏原后，Th2细胞不能正常介导炎症反应[20,21]。这表明，在一定条件下ILC2可通过分泌IL-4促进Th2型免疫反应。此外，ILC2还可通过分泌IL-13，间接促进Th2细胞的分化[19]。
除分泌细胞因子的间接作用外，ILC2还可作为抗原呈递细胞，以细胞间直接接触的方式调节初始CD4＋ T细胞的活化[22]。此外，ILC2还可能通过CD80、CD86、OX40L、PD-L1等分子向T细胞提供共刺激信号，诱导Th2细胞的分化[23]。
同时，ILC2也可收到来自Th2细胞的反馈。ILC2表达受体亚基IL-4Rα和IL-13Rα1，Th2细胞来源的IL-4和IL-13均可通过自分泌和旁分泌的方式激活ILC2[24]。
研究发现，ILC2可明显增强B细胞的增殖能力，还可促进其分泌相关抗体。并证实ILC2以IL-5依赖的方式，促进B细胞增殖及产生抗体[25]。目前，对ILC2在体液免疫中作用的了解仍有限，ILC2与适应性免疫细胞之间的相互作用仍有许多疑问需要解答。
在脑型疟疾小鼠模型中，IL-33诱导的ILC2可促进巨噬细胞向M2型极化，并参与2型免疫[26]。另有研究发现，IL-25诱导ILC2产生的IL-13可促进肺泡巨噬细胞的活化，诱导肺纤维化，而肺泡巨噬细胞分泌的IL-33对于刺激ILC2产生大量IL-13具有重要意义[27]。IL-25、IL-33是损伤上皮启动2型免疫的早期关键细胞因子，因此，巨噬细胞和ILC2之间的相互作用可能是促进2型免疫应答早期前馈过程的关键。
ILC2可通过分泌IL-13促进DC活化并向引流淋巴结中的迁移，同时可促进DC分泌趋化因子CCL17，募集CCR4＋记忆性Th2细胞至过敏原暴露部位[19]。浆细胞样树突细胞(plasmacytoid dendritic cell，pDC)在过敏性肺部炎症环境中对抑制ILC2的功能和存活起关键作用。活化的pDC产生的IFN-α可抑制ILC2增殖、促进其凋亡，从而限制2型炎症反应[28]，而IFN由许多不同的细胞类型产生，包括Th1细胞、NK细胞等，ILC2可能受这些细胞的调控。肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)家族细胞因子TL1A由DC和巨噬细胞等产生，通过共刺激T细胞调节适应性免疫反应。TL1A在体内可协同IL-25直接促进ILC2的扩增、存活和功能[29]。TL1A激活ILC2是ILC2与髓系细胞相互作用的新证据。
近年来诸多研究报道了神经系统与免疫细胞间存在相关性。ILC2不仅可响应来自上皮细胞的预警素，也可响应来自上皮屏障神经系统的信号。研究显示，ILC2与胆碱能神经有共定位的特征，ILC2表面表达神经介素U受体1(neuromedin U 1 receptor，Nmur1)，胆碱能神经元可通过分泌神经介素U (neuromedin U，NMU)调节ILC2的活性，促进2型免疫相关的细胞因子分泌[35]。IL-33也可通过髓样分化因子(myeloiddifferentiationfactor88，MyD88)提高NMU表达，从而正向调节ILC2的活性[36]。Moriyama等[36]在2018年报道了ILC2表达β2肾上腺素能受体(β2-adrenergic receptor，β2AR )，可接受肾上腺素的调节。与NMU相反，β2AR激动剂负调控ILC2活性，抑制ILC2介导的免疫反应[37]。2022年，Yin等[38]回顾了免疫学前沿领域关于上皮-免疫、神经-免疫相互作用的研究成果，提出了神经-上皮-ILC2交互单位的新概念，为相关基础研究提供了思路。未来还需要进一步探索神经细胞、上皮细胞及ILC2间的调节方式，为屏障组织疾病的临床治疗和药物研发提供更多的参考。
随着人们对2型炎症性疾病认识的不断提高，一些针对IL-4、IL-5、IL-13和IgE等的生物制剂已被提出用于治疗严重的过敏性疾病。
奥马珠单抗(Omalizumab)是治疗哮喘的第1个生物靶向药物，2018年3月起正式在我国进入临床使用[39]。奥马珠单抗是一种抗IgE的单克隆抗体，通过与IgE特异性结合，降低游离IgE水平，同时抑制IgE与效应细胞表面的高亲和力FcεRⅠ受体的结合，减少炎症细胞的激活和多种炎性介质释放[40]。研究表明，中重度过敏性哮喘患者使用奥马珠单抗后急性发作显著减少、哮喘症状有效改善、急救药物及吸入性糖皮质激素剂量减少，且耐受性良好[41]。奥马珠单抗能够有效改善哮喘合并的多种过敏性疾病，使全面临床获益。
度普利尤单抗(Dupilumab)是首个被美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准用于AD治疗的生物制剂，2020年2月《中国特应性皮炎治疗指南》将其纳入6岁以上AD的治疗推荐[42]。度普利尤单抗作用于IL-4Rα，特异性抑制2型炎症疾病中的关键驱动因子IL-4和IL-13的信号传导，起阻断2型炎症的作用，其在多种特应性疾病中具有良好的疗效[43]，被批准用于治疗EOS表型哮喘或口服糖皮质激素依赖性哮喘、嗜酸性食管炎及慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉等2型炎症性疾病[44]。
美泊利珠单抗(Mepolizumab)是一种单克隆IgG1抗体，可选择性阻断IL-5，于2015年11月获得FDA批准治疗≥12岁的重度和EOS表型哮喘，在2019年9月适用人群扩展至6～11岁儿童。美泊利单抗对难治性哮喘有效，可降低患者血液和痰液中EOS的数量，并降低患者对口服糖皮质激素的依赖[45]。此外，FDA还批准了美泊利珠单抗的多项适应证，包括嗜酸性肉芽肿性血管炎成年患者、成人和12岁以上儿童嗜酸性粒细胞增多症患者、慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉患者等[46]。
贝那利珠单抗(Benralizumab)是一种阻断IL-5Rα的人源化单克隆抗体，通过细胞凋亡(程序性细胞死亡)快速诱导EOS的耗竭[47]。一项针对18～75岁严重EOS增多的哮喘患者Ⅲ期研究表明，贝那利珠单抗组患者哮喘发作风险可降低49%[48]。目前，贝那利珠单抗已被FDA批准作为治疗12岁以上重度EOS表型哮喘患者的协同药物[49]。
曲罗芦单抗(Tralokinumab)是一种人源化单克隆抗体，可抑制IL-13与IL-4Rα/IL-13Rα1的结合。曲罗芦单抗可改善中重度哮喘的肺功能，但不能改善哮喘症状。在重度哮喘和高呼出气一氧化氮浓度的患者中，曲罗芦单抗可减少哮喘加重[50]。曲罗芦单抗在AD的治疗中也发挥重要作用，于2021年先后被欧盟和美国批准用于外用药控制不佳或不建议使用外用药的中重度成人AD。
此外，还有诸多靶向药物被投入临床，如Tezepelumab作为首创的抗TSLP单克隆抗体药物，能特异性地结合TSLP并阻断其与受体复合物的相互作用，目前美国已批准其用于≥12岁的重度哮喘患者[51]；小分子药物Janus激酶(Janus kinases，JAK)抑制剂托法替(Tofacitinib)[52]可通过抑制多种炎症性皮肤病依赖的JAK-信号转导和转录激活困子通路，调节免疫功能，治疗AD等。
2型炎症驱动了多种疾病的病理生理，对其概念的建立和机制研究推进了2型炎症靶向治疗的发展。目前，越来越多面向关键2型炎症因子的靶向治疗已应用于临床，并取得较好成效。对2型炎症机制的深入研究可进一步优化靶向药物，并提供更多新的个性化治疗策略，以遏制2型炎症性疾病。
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