2023年Mitra等^［1］对138项RCT、共11 856例患儿进行荟萃分析显示，预防性使用吲哚美辛可减少严重IVH的发生和侵入性闭合术的使用，但对死亡或中重度神经系统发育障碍复合结局可能没有明显影响；预防性使用布洛芬可能略微减少严重IVH的发生和侵入性闭合术的使用；预防性使用对乙酰氨基酚对严重IVH的影响尚不确定；预防性手术结扎和限液能降低NEC发生率。另一项荟萃分析显示，与安慰剂/无干预相比，预防性使用一个疗程对乙酰氨基酚明显降低了hsPDA发生率（61%比17%），但全因病死率无明显变化^［10］。美国加州大学旧金山分校儿科在2012—2017年对早产儿hsPDA的管理策略是早期首选期待管理；2017—2022年对胎龄<25周或胎龄≥25周但气管插管>24 h的超早产儿，极早期首选吲哚美辛预防性治疗^［2］。

上述研究提示预防性药物治疗能明显改善早产儿近期临床状况，但尚无足够证据证明能明显改善中远期结局，而该策略增加了COX-I的暴露，因此使用时需权衡利弊。加拿大指南建议，对存在产前未用激素和在三级医疗中心外出生等严重IVH高危因素的超早产儿，可以考虑预防性静脉注射吲哚美辛^［7］。美国述评建议，在hsPDA自发闭合率较低的中心，对胎龄<26周或体重<750 g的早产儿，生后第6~24 h可进行预防性治疗，首选静脉注射吲哚美辛，不推荐布洛芬或对乙酰氨基酚，因生后24 h内静脉注射布洛芬会增加肾衰竭、胃肠道出血和新生儿持续肺动脉高压的风险，而对乙酰氨基酚的预防效果尚不明确^［4］；此策略的优点是可以预防IVH、降低肺出血风险、有益于男婴神经系统发育，缺点是对没有hsPDA的早产儿进行了不必要的治疗。

1.药物疗效：所有COX-I对PDA的闭合率均高于安慰剂/无干预^［1］。一项荟萃分析显示，与安慰剂/无干预相比，早期使用吲哚美辛能有效促进早产儿hsPDA闭合，但对BPD、全因病死率、需要手术闭合率、2~3期NEC和胃肠道出血发生率等无明显影响^［11］。布洛芬的疗效随日龄的增长而迅速下降，即使采用随日龄增长的剂量递增方案，也无法增加或维持布洛芬疗效，故如有需要应早期使用布洛芬^［12］。生后14 d内使用对乙酰氨基酚可能比安慰剂/无干预更有效（第一个疗程后闭合失败率28%比79%），但全因病死率无明显差异^［10］。

2.药物对比：对乙酰氨基酚与布洛芬、吲哚美辛的有效率相似^［10］，但用药途径及剂量会影响疗效，如布洛芬口服优于静脉注射、高剂量优于标准剂量^［1］。一项多中心RCT显示，早期静脉注射对乙酰氨基酚组极早产儿hsPDA闭合率虽低于标准剂量布洛芬组（52%比78%），但两组导管收缩率、导管再开放率、需要手术闭合率和不良反应发生率相似^［5］。

3.不良反应：布洛芬组和对乙酰氨基酚组NEC发生率均低于吲哚美辛组，吲哚美辛组血清肌酐和血尿素氮显著升高；各组IVH、BPD、早产儿视网膜病和病死率无显著差异^{［1，10，13］}。随时龄增加，布洛芬从静脉注射标准剂量递增至中高剂量或两个疗程，均未出现肾功能损害、严重酸中毒和血小板明显减少等，提示布洛芬安全性良好^［13］。Neubauer团队回顾性比较，早期未用对乙酰氨基酚和近期预防性使用低剂量对乙酰氨基酚（静脉注射10 mg/kg，q 8 h，3 d）的极早产儿，结果显示磁共振弥散张量成像脑部细微结构发育^［14］及振幅整合脑电图信号^［15］均无明显差异；12月龄和24月龄时精神运动和智力发育也无明显差异，未发现对乙酰氨基酚对早产儿神经系统发育有影响^［16］。

4.中远期预后：一项对hsPDA超早产儿的研究显示，药物干预组肺出血或神经系统疾病导致的死亡风险显著低于期待管理组^［17］。hsPDA是出院时BPD伴肺动脉高压的独立危险因素；hsPDA持续时间每延长1个月，出院时发生BPD伴肺动脉高压或死亡复合结局的风险增加45%^［18］。以上研究均提示对超早产儿hsPDA应早期药物治疗、尽量缩短hsPDA持续时间。由于hsPDA是早产儿中远期预后的众多影响因素之一，不能因“积极干预虽然促进动脉导管闭合，但不能显著改善早产儿远期预后”，就否定积极干预的价值，未来还需进行大样本研究，以证实或排除积极干预对最终结局的影响。

因此加拿大指南建议，选择受益可能较大的超早产儿进行早期药物治疗^［7］。美国述评建议，对胎龄<28周或体重<1 000 g的hsPDA早产儿，如果生后2~6 d需要鼻导管吸氧流量>2 L/min且吸入氧浓度（fraction of inspiration oxygen，FiO₂）>25%时，可给予早期药物治疗，选用吲哚美辛或标准剂量布洛芬；该策略的优点是可以降低肺出血风险和可能降低住院病死率，缺点是对远期预后的影响尚不清楚^［4］。其他药物方案多为对极早产儿的研究，尚无足够证据推及超早产儿^［7，10］。

1.生后1周内：早期药物治疗明显增加了药物暴露，因此近10年来开展了多项关于早期期待管理的研究^［19］。2020年一项荟萃分析显示，早期药物治疗与期待管理相比，住院期间全因病死率、手术结扎、BPD、严重IVH、NEC和神经系统发育障碍等发生率差异均无统计学意义^［8］。另一项荟萃分析表明，与早期期待管理相比，药物治疗可减少超早产儿严重IVH的发生，但对动脉导管闭合失败、手术结扎、NEC、BPD、败血症、脑室周围白质软化、早产儿视网膜病的发生率和病死率等无明显益处^［20］。考虑到生后1周内极早产儿hsPDA自发闭合率较高，而短期hsPDA未明显增加后期患病率，故建议hsPDA极早产儿在生后1周内首选期待管理。

2.生后第2周：更长时间（如>1周）的hsPDA暴露对早产儿的远期影响目前尚有争议。Clyman等^［3］开展的一项国际多中心RCT，纳入了202例生后第6~14 d、需要呼吸支持、存在hsPDA的超早产儿，结果显示药物治疗组的“过程指标”，如符合营救标准（31%比62%）、需要血管活性药物（13%比25%）、入组7~10 d后仍存在hsPDA的比例（41%比80%）、暴露于hsPDA 的时间（中位数7.5 d比22 d）等优于期待管理组，但两组的“终点指标”，如需要手术结扎或出院时仍存在PDA比例（32%比39%）、2~3期NEC（16%比19%）、2~3级BPD（49%比53%）、严重BPD/死亡（58%比57%）、死亡（19%比10%）及需要呼吸支持时间均无明显差异。值得关注的是在胎龄≥26周的超早产儿中，药物治疗组达全肠内喂养时间明显长于期待管理组（中位数14 d比6 d），且晚发败血症发生率（24%比6%）及其病死率（16%比2%）明显增高。原因可能是药物对消化道的影响使达全肠内喂养时间延长，故静脉导管留置时间延长，增加了败血症发生率。所以推荐生后第2周、需要呼吸支持、存在hsPDA的超早产儿，仍可选择期待管理，也可选择药物治疗^［3］。

3.日趋保守的治疗趋势：2010—2017年在英国出生的极早产儿中，hsPDA患病率为28.3%（16 440/58 108），其中34.8%（5 721/16 440）接受了布洛芬、吲哚美辛和/或手术结扎治疗，该比例从2010年的41.3%降至2017年的33.7%^［21］，与美国和加拿大的情况类似^［4，7］，均有日趋保守的趋势。2023年一项国际多中心非劣效性试验纳入了273例hsPDA超早产儿，随机分为期待治疗组和早期布洛芬组，在校正胎龄36周时主要结局事件（包括≥Ⅱa期NEC、中重度BPD、死亡）发生率分别为46.3%和63.5%，提示生后24~72 h实施期待管理不劣于使用布洛芬^［22］，研究结论与荟萃分析结果^［21］基本一致，进一步支持近年来日趋保守的管理策略，对一直争论的早产儿hsPDA治疗与否的焦点问题给出了明确答案。目前更倾向于生后3~7 d内首选期待管理，但期待管理的指征、持续时间、失败后营救治疗及对远期结局影响等尚存较大争议^［4，7］。

4.其他措施：期待管理期间限制静脉液量可能会降低较大早产儿hsPDA发生率，但对极早产儿尚不确定，且将静脉液量限制在<120 ml/（kg·d）可能会影响灌注，故不建议将积极限液作为极早产儿hsPDA的管理策略^［7］。使用呋塞米减轻肺水肿和改善肺功能、提高呼气末正压减少左向右分流，均能降低hsPDA发生率，故建议作为期待管理期间的管理策略^［7］。

因此加拿大指南建议，对生后1~2周内极早产儿hsPDA可以选择期待管理^［7］。美国述评建议，胎龄<32周或体重<1 500 g的hsPDA早产儿，在生后≥6 d、撤机失败且需要FiO₂>25%时，可以选用布洛芬（标准剂量或高剂量），也可继续期待管理^［4］；该策略的优点在于仅对早期未能自发闭合的hsPDA患儿进行布洛芬治疗，期待管理减少了药物暴露；缺点在于缺乏证据证明晚期给药（>6~14 d）对远期预后有益，可能是因为显著分流持续时间较长而导致BPD等不良预后^［4］。

1.时机：以往在排除气胸、休克、先天性心脏病等疾病后，考虑无法按预期撤机的原因为hsPDA，故建议生后4~7 d给予药物促进hsPDA闭合；近年来则建议此时可暂行期待管理。如果hsPDA导致病情加重、呼吸支持力度增加，建议药物营救治疗^［4，7］。对于药物治疗失败的hsPDA，仅当呼吸支持升级超过1周或校正胎龄36周后仍未改善时，才行侵入性营救治疗^［2］。

2.时间：超早产儿hsPDA持续开放<7 d时，BPD或死亡风险并未明显增加，可选择期待管理；持续开放7~13 d时，上述风险显著增加，建议营救治疗^［23］。出生14 d后使用对乙酰氨基酚与安慰剂/无干预比较几乎没有差异^［10］，而hsPDA持续超过6~14 d，可能增加BPD、IVH、NEC及死亡等短期不良预后风险^［4］，因此应尽量在生后14 d内实施营救治疗。

3.指征：极早期选择性预防使用吲哚美辛或早期期待管理后仍存在hsPDA，且满足以下至少1项，则予COX-I营救治疗：（1）正性肌力药物依赖性低血压持续至少3 d；（2）少尿持续至少2 d；（3）校正胎龄35周后，由于呼吸做功增加需要管饲喂养；（4）日龄>15 d仍需有创通气且FiO₂>0.30^［3］。

4.措施：第二疗程布洛芬会显著提高hsPDA累计闭合率，未明显增加不良反应，而第三个疗程的益处尚不确定。第二疗程吲哚美辛也会显著提高hsPDA累计闭合率，然而可能增加脑室周围白质软化发生率。鉴于对乙酰氨基酚的安全性更好，可以选择对乙酰氨基酚进行第三疗程的药物治疗。若第三疗程失败或存在药物治疗禁忌证，临床症状显著且超声心动图显示分流量大和肺循环充血迹象时，可考虑侵入性治疗，至少可能具有短期呼吸益处^［7］。PDA 结扎后综合征、声带麻痹、膈神经麻痹、胸椎侧凸以及左肺动脉和主动脉的无意结扎等手术并发症，以及心脏或血管穿孔、装置栓塞和需要干预的左肺动脉狭窄等介入封堵并发症，不同中心的发生率存在显著差异。因此是否采用侵入性营救治疗、采用何种侵入性措施，需要各中心根据各自的经验和水平来权衡有效性、安全性和成本效益^［7］。

本团队开展的一项期待管理失败后药物营救治疗极早产儿hsPDA的随机对照研究显示，在生后7~10 d内，期待管理成功率可达54.3%；期待管理失败后开始口服对乙酰氨基酚或高剂量布洛芬营救治疗，成功率相似（80.6%比78.4%），均较安全，但口服高剂量布洛芬对肾功能的影响可能更大^［24］。

因此，当早期药物治疗或期待管理失败，需要鼻导管流量>2 L/min且FiO₂>25%时，可在生后2周内实施营救治疗，首选对乙酰氨基酚。存在药物禁忌证或营救治疗失败时，考虑导管封堵或手术结扎^［4］。该策略的优点是肾脏或胃肠道副作用相对较小，缺点是治疗成功率相对偏低，且对神经系统的影响尚不清楚^［4］。

除了依据胎龄、体重及临床特征选用管理策略，还可以参考辅助指标制定管理策略，如血流动力学参数^{［25, 26］}、肺部超声评分^［27］、血浆B型利钠肽和N末端B型利钠肽原^［28］、血小板参数及聚集功能^{［29, 30］}、风险基因集^［31］等。