迄今为止，各主要指南所采用的HBV再激活定义不尽相同^[11,15,16]。美国肝病学会(AASLD)在2009年更新的慢性乙型肝炎指南中将HBV再激活定义为"非活动性HBV携带者或HBsAg阴性／抗-HBc阳性者再次出现活动性肝脏炎症坏死"^[16]。日本专家则于2012年建议：对于HBsAg阳性患者，将HBV再激活定义为HBV DNA超过基线水平10倍或乙型肝炎e抗原(HBeAg)阴性患者血清HBeAg转阳；对于HBsAg阴性患者，HBV再激活则定义为血清HBsAg转阳；对于基线HBV DNA不可测的患者， HBV再激活的定义为血清HBV DNA可测到^[17]。

高达60％的肿瘤患者在接受化疗时会发生HBV再激活，其中以淋巴瘤患者的HBV再激活率最高^{[18,19,20,21]}。在中国，HBsAg阳性的淋巴瘤患者接受化疗时的HBV再激活率为21%~60%^{[18,20,22,23]}。关于HBsAg阴性的淋巴瘤患者HBV再激活的发病率多为小样本临床报道，其范围从2%~25％不等^[13,14]。

接受化疗的肿瘤患者发生HBV再激活的风险取决于多种因素，主要包括肿瘤的类型及所接受的治疗方案、宿主因素、病毒学因素等。HBV再激活最常见于接受化疗的淋巴瘤患者和造血干细胞移植后接受免疫抑制治疗的患者^[17]。其他肿瘤(包括乳腺癌、肝细胞癌、鼻咽癌、小细胞肺癌和神经分泌性肿瘤等)患者也可能发生HBV再激活。

治疗方案可能影响宿主对病毒的免疫应答，因此也是HBV再激活的危险因素。蒽环类和类固醇类药物为HBV再激活的已知高危因素。曾有研究指出，类固醇药物可通过HBV基因组中的糖皮质激素应答元件直接刺激病毒复制而增加HBV再激活的风险。当然，这也取决于患者免疫抑制的程度^[20,24]。阿仑单抗(alemtuzumab)及利妥昔单抗可耗竭循环中的B细胞，尤其是前者还可耗竭T细胞，从而导致机体抗HBV免疫失调，因而在HBsAg阴性／抗-HBc阳性的患者也可引起HBV再激活^[17,25]。目前已知可能导致HBV再激活的抗肿瘤药物见表1。

点击查看表格

表1

目前已知可能导致HBV再激活的抗肿瘤药物^[17,21]

表1

目前已知可能导致HBV再激活的抗肿瘤药物^[17,21]

药物类别	药物名称
类固醇	氢化泼尼松、地塞米松、甲泼尼龙
蒽环霉素	多柔比星、表柔比星、柔红霉素
抗肿瘤代谢剂	阿糖胞苷、氟尿嘧啶、吉西他滨、巯嘌呤、甲氨蝶呤、硫鸟嘌呤
烷化剂	环磷酰胺、苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、洛莫司汀
长春花生物碱	长春新碱、长春碱
紫杉烷	紫杉醇、多烯紫杉醇
铂类	顺铂、卡铂
抗肿瘤抗生素	丝裂霉素、博来霉素、放线菌素D
其他细胞毒药物	依托泊苷、甲基苄肼、达卡巴嗪、氟达拉滨
单克隆抗体	阿仑单抗、利妥昔单抗
酪氨酸激酶抑制剂	伊马替尼
免疫调节剂	沙利度胺、干扰素
mTOR抑制剂	依维莫司

注：_mTOR：哺乳动物雷帕霉素靶蛋白

有关患者个体因素对HBV再激活的影响研究较少，但文献报道男性与年龄较轻者较易发生HBV再激活^[18,26]。影响HBV再激活发病率的病毒相关因素包括：治疗前血清HBV载量、HBeAg/乙肝表面抗体(抗-HBs)状态、ALT水平及肝内共价闭合环状DNA (cccDNA)等^[27]。血清HBsAg阳性且化疗前可检测到HBV DNA的淋巴瘤患者，若不采用预防性抗病毒治疗则发生HBV再激活的风险较高。然而，国内外研究发现，对于接受利妥昔单抗联合化疗的患者，化疗前采用预防性抗病毒治疗可有效预防HBV再激活^{[10,28,29,30]}。

HBV再激活的典型临床表现为：化疗期间或完成化疗后出现血清HBV DNA水平升高，进而出现ALT水平升高，并伴有不同程度的肝细胞损伤，严重者出现肝衰竭；部分患者在出现肝炎临床表现时， HBV DNA可能已降至不可测水平^[19,31]。

HBV再激活临床表现不一，程度较轻者可表现为无症状性肝酶增高，严重者可出现肝衰竭征象。日本学者报道111例淋巴瘤患者化疗后发生HBV再激活并继发肝炎的临床预后如下：30％痊愈，22％缓解，1％发生肝硬化，7％未痊愈；其中31％发生重症肝炎，病死率高达38%^[32]。相比一过性感染或慢性乙型肝炎急性发作的患者，HBV再激活患者临床上更倾向于表现为亚急性肝衰竭或迟发性肝衰竭，ALT水平较低，胆红素及HBV DNA水平均较高^[33]。HBV再激活相关病死率报道差异较大，其范围为4%~89%^[33,34,35]。

淋巴瘤患者一旦发生HBV再激活，可影响淋巴瘤的治疗及患者预后。在发生HBV再激活的淋巴瘤患者中，68%~71％化疗延迟、中断或提前终止，而未发生HBV再激活的淋巴瘤患者类似情况的发生率仅为19%~33%^[19,36]，因此，HBV再激活可能降低淋巴瘤患者的总生存率。已有肝脏疾病的患者更易发生潜在的疾病恶化，药物引起的肝脏毒性反应也会有所增加。

已有明确证据表明，预防性抗病毒治疗可减少HBV再激活的风险^[4,5]。因此，化疗前识别HBV再激活的高风险患者至关重要。亚太肝病学会(APASL)建议对所有接受免疫抑制治疗或化疗的患者进行HBsAg筛查^[11]，其他主要国际指南也建议对高危患者或所有患者进行筛查^{[11,12,15,16,27,37,38,39]}。虽然不同指南一致认为应进行HBsAg筛查，但对是否应进行其他血清标志物和HBV DNA筛查尚未达成一致意见。

根据患者的不同病毒学状况，预防化疗期间HBV再激活的策略有所不同。目前所有指南均推荐化疗前对HBsAg阳性患者采取预防性抗病毒治疗^{[11,12,15,16,27,37,38,39]}。与HBsAg阳性患者相比，HBsAg阴性／抗-HBc阳性患者发生HBV再激活的风险较低，对这类患者也可采用化疗前预防性抗病毒治疗^[14]，但治疗的成本效益可能不佳。因此，有人建议对HBsAg阴性/抗-HBc阳性患者监测血清HBV DNA水平，一旦出现上升，则立即开始抗病毒治疗。目前仅欧洲肝病学会(EASL)的慢性乙型肝炎指南、美国国家综合癌症网络(NCCN)的NHL指南和一项日本相关指南建议对这类患者进行预防性抗病毒治疗^[15,27,40]。中国《慢性乙型肝炎防治指南(2010版)》推荐在给予长期或大剂量免疫抑制剂或细胞毒药物(特别是针对B或T淋巴细胞的单克隆抗体)治疗时，应密切监测HBsAg阴性/抗-HBc阳性患者的HBV DNA和HBsAg，若转阳则应及时采取抗病毒治疗^[12]。对于伴有活动性乙型肝炎者，应当接受抗病毒治疗，已经开始治疗者则应继续治疗；因这类患者大多需要长期治疗，故应优先考虑选择强效、低耐药的核苷(酸)类抗病毒药物。

①抗病毒药物的选择：在有关化疗患者预防HBV再激活的文献中，所采用的药物大多为拉米夫定(lamivudine)，其安全性和有效性已得到证实。然而拉米夫定的主要问题是其耐药率很高^[15]。考虑到化疗过程中HBV再激活患者的相关死亡率很高，因此推荐有条件者尽可能采用高效、低耐药的抗病毒药物进行预防。恩替卡韦(entecavir)和替诺福韦酯(tenofovir disoprox)都为强效抗病毒药物，且耐药率极低^[41]，是颇具前景的预防用药新选择。国内一项近期研究表明，在HBsAg阳性淋巴瘤患者中，恩替卡韦比拉米夫定更能有效地预防HBV的再激活(HBV再激活率：0比12.4％)^[42]。②抗病毒治疗的启动及停药时机：各主要指南在预防用药和停药时机方面，尚无一致的推荐意见。HBsAg阳性的淋巴瘤患者HBV再激活通常发生在接受化疗期间^[43]，而HBsAg阴性／抗-HBc阳性的淋巴瘤患者， HBV再激活通常发生在停止化疗之后(自末次化疗给药至肝炎发作的中位时间为9.6周；发作最晚的病例报道为8.5个月)^[32]。因此，多数专家认为抗病毒治疗在化疗结束后至少需维持6个月。对于化疗前已具有高水平病毒复制的患者，其治疗方案应和慢性乙型肝炎患者一致。

对淋巴瘤合并HBV感染者，在化疗期间及化疗结束后应密切监测和随访，以评估病毒复制水平、抗病毒治疗效果和耐药状况，并调整治疗方案。有研究表明，及时采取抗病毒治疗可有效预防HBV再激活，降低病毒复制水平，明显减轻肝损害程度^[44]。然而，迄今为止仅NCCN的NHL指南(2013更新版)对淋巴瘤合并HBV患者明确建议在化疗期间采用PCR法每月检测1次HBV DNA，而化疗结束后每3个月检测1次HBV DNA^[40]。日本专家建议对HBsAg阴性／抗-HBc阳性的淋巴瘤患者每月检测1次HBV DNA，每月至少检测1次ALT、AST，并监测至化疗结束后至少1年^[27]。

①血清HBV DNA由不可测变为可测或超过基线水平≥1 log₁₀；②HBeAg阴性患者血清HBeAg转阳。

①血清HBsAg转阳；②血清HBV DNA由不可测变为可测。

①对于基线HBV DNA≥2000 IU/ml和(或)预期疗程>12个月的患者，有条件者应尽可能选用高效、低耐药的抗病毒药物，如恩替卡韦。在替诺福韦酯获得慢性乙型肝炎治疗的适应证获批后，也可采用。另外也可选用拉米夫定或替比夫定(telbivudine)。②对于基线HBV DNA<2000 IU/ml且预期疗程≤12个月的患者，可选用拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦、替诺福韦酯等核苷(酸)类抗病毒药物。

①对于HBsAg阳性患者，原则上应尽早给予抗病毒治疗，至少在启动化疗同时给予抗病毒治疗；对于HBsAg阴性／抗-HBc阳性患者患者，若能保障患者对监测的依从性，可以严密监测，一旦HBV DNA水平可测则立即给予抗病毒治疗；若不能严密监测，原则上应尽早给予抗病毒治疗，至少在启动化疗的同时给予抗病毒治疗。②启动化疗前已经出现明显活动性乙型肝炎症状的淋巴瘤患者，应积极采取抗病毒治疗以控制病情。活动性乙型肝炎的定义需同时满足以下3个条件：a ：HBV DNA≥2000 IU/ml ；b ：ALT≥2倍正常上限值；c：排除由于淋巴瘤本身、药物等其他原因所致的肝炎。在活动性乙型肝炎得到有效控制情况下，即HBV DNA<2000 IU/ml且ALT<2倍正常上限值，才可启动可引起HBV再激活的高风险治疗方案。

①对于基线HBV DNA≥ 2000 IU/ml的患者，建议肝病科或传染病科医师根据最新慢性乙型肝炎相关指南决定停药时间；对于基线HBV DNA< 2000 IU/ml的患者，在完成化疗或免疫抑制治疗后，抗病毒治疗应至少持续6~12个月。②根据患者免疫功能受抑制程度及其他高危因素决定具体停药时间。对于高危人群，如接受免疫化疗、造血干细胞移植或伴有肝硬化的患者，抗病毒治疗应至少持续12个月；对于接受利妥昔单抗维持治疗的患者，则应维持抗病毒治疗。