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急性淋巴细胞白血病(ALL)是最常见的成人急性白血病之一，国际上不同研究组报道的系统治疗方案，完全缓解(CR)率达70%~90% ，3~5年无病生存率60%。美国癌症综合网(NCCN)于2012年首次公布了ALL的诊断治疗指南。我国部分医院ALL的诊断已参考国际常用模式，但有相当比例的单位仍以单纯的形态学诊断为主(配合细胞化学染色)，对于认识ALL生物学特征的要求差距很大。另外，多数单位缺乏系统的治疗计划，随意性很大，疗效不理想。为改善这一现状，我们参考国外成人和儿童ALL治疗经验、结合国家科技支撑计划课题"成人急性淋巴细胞白血病的精确诊断和综合治疗(2008BAI61B01)"的研究成果起草了我国成人(>14岁)ALL诊断、治疗的专家共识，以期提高我国成人ALL的诊断和治疗水平。
ALL诊断应采用MICM(形态学、免疫学、细胞遗传学和分子生物学)诊断模式，分型采用WHO2008标准。同时应参考欧洲白血病免疫学分型协作组(EGIL)诊断标准除外混合表型急性白血病(表1)。
欧洲白血病免疫学分型协作组(EGIL)混合表型急性白血病诊断积分系统(1998)
欧洲白血病免疫学分型协作组(EGIL)混合表型急性白血病诊断积分系统(1998)
| 积分 | B淋巴细胞系 | T淋巴细胞系 | 髓系 |
|---|---|---|---|
| 2.0 | cCD79a | c/mCD3 | MPO |
| cIgM、cCD22 | 抗TCR | ||
| 1.0 | CD19 | CD2 | CD117 |
| CD20 | CD5 | CD13 | |
| CD10 | CD8 | CD33 | |
| CD10 | CD65 | ||
| 0.5 | TdT | TdT | CD14 |
| CD24 | CD7 | CD15 | |
| CD1a | CD64 |
注：每一系列>2分才可以诊断
最低标准应进行细胞形态学、免疫表型检查，以保证诊断的可靠性。骨髓中原始／幼稚淋巴细胞比例≥20%(参考NCCN2012建议)才可以诊断ALL。免疫分型应采用多参数流式细胞术，最低诊断分型建议参考EGIL标准(表2)。
欧洲白血病免疫学分型协作组(EGIL)急性淋巴细胞白血病的免疫学分型(1998)
欧洲白血病免疫学分型协作组(EGIL)急性淋巴细胞白血病的免疫学分型(1998)
| 1. | B系ALL(CD19、CD79a、CD22至少两个阳性） | ||
| 早期前B-ALL(B-I) | 无其他B细胞分化抗原表达 | ||
| 普通型ALL(B-Ⅱ) | CD10+ | ||
| 前B-ALL(B-Ⅲ) | 胞质IgM+ | ||
| 成熟B-ALL(B-Ⅳ) | 胞质或膜κ或λ+ | ||
| 2. | T系ALL(胞质/膜CD3+) | ||
| 早期前T-ALL(T-I) | CD7+ | ||
| 前T-ALL(T-Ⅱ) | CD2+和（或）CD5+和（或）CD8+ | ||
| 皮质T-ALL(T-Ⅲ) | CD1a+ | ||
| 成熟T-ALL(T-Ⅳ) | 膜CD3+ ,CDla- | ||
| α/β+ T-ALL(A组） | 抗TCRα/β+ | ||
| γ/δ+ T-ALL(B组） | 抗TCRγ/δ+ | ||
| 3. | 伴髓系抗原表达的ALL(My+ ALL) | 表达1或2个髓系标志，但未满足混合表型急性白血病的诊断标准 | |
注：α／β＋T-ALL、γ／δ＋T-ALL:T-ALL中根据膜表面T细胞受体的表达情况进行的分组
成人ALL的预后分组：标危组：年龄<35岁，WBC < 30×109／L(B-ALL)或<100×109／L(T-ALL)，4周内达CR；高危组：年龄≥35岁，WBC≥30×109／L(B-ALL)或≥100×109／L(T-ALL)，免疫分型为pro-B-ALL、早期或成熟T-ALL，伴t(9; 22)／BCR-ABL或t(4; 11)／MLL-AF4，达CR时间超过4周。
2008年《WHO造血和淋巴组织肿瘤分类》关于前体淋巴细胞肿瘤的具体分型见表3。
2008年《WHO造血与淋巴组织肿瘤分类》关于前体淋巴细胞肿瘤的分型
2008年《WHO造血与淋巴组织肿瘤分类》关于前体淋巴细胞肿瘤的分型
| 1. | B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（NOS，非特指型） |
| 2. | 伴重现性细胞遗传学异常的B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤 |
| 伴t(9;22) (q34;q11.2) ；BCR-ABL的B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤 | |
| 伴t (v；11q23) ；MLL重排的B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤 | |
| 伴t(12;21)(p13；q22) ；TEL-AML(ETV6-RUNX1)的B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤 | |
| 伴超二倍体的B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤(51～65条染色体） | |
| 伴亚二倍体的B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（ <46条染色体） | |
| 伴t(5；14) (q31 ；q32) ；IL-3-IGH的B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤 | |
| 伴t(1;19)(q23;p13.3)；E2A-PBXl(TCF3-PBXl)的B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤 | |
| 3. | T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤 |
| 根据抗原表达可以划分为不同的阶段:pro-T、pre-T、皮质-T、髓质-T |
Burkitt淋巴瘤／白血病(BL，归入成熟B细胞肿瘤)的诊断：①细胞形态学：ⓐ典型BL；ⓑ变异型：浆细胞样和不典型Burkitt/Burkitt样BL。②免疫表型：细胞表达轻链限制性膜IgM和B细胞相关抗原CD19、CD20、CD22、CD10及BCL6。 CD5、CD23、TdT阴性，BCL2阴性。浆细胞样变异型细胞内可检测到单一的胞质内免疫球蛋白，几乎100％的细胞Ki-67阳性。③遗传学：肿瘤细胞的免疫球蛋白重链和轻链基因为克隆性重排。所有患者均有t(8; 14)(q24；q32)-MYC/IgH改变或较少见的t(2; 8)(p12；q24)-Igκ／MYC或t(8; 22) (q24；q11)-MYC/Igλ。
BL的预后不良因素：年龄偏大、疾病晚期(Ⅲ期以上)、体能状况差、骨髓(尤其是外周血出现原始细胞)或中枢神经系统受累、乳酸脱氢酶(LDH)增高等。
ALL患者确诊后应尽快根据疾病分型给予合适的治疗。
1．Burkitt淋巴瘤／白血病患者诊断后应进行预治疗，以防止肿瘤溶解综合征的发生。预治疗方案：糖皮质激素(泼尼松、地塞米松等)口服或静脉给药，连续3~5d。可以和环磷酰胺(CTX)联合应用(200 mg·m－2·d-1、静脉滴注、连续3~5 d)。
2．确诊ALL(Ph阴性或Ph阳性)的患者，若WBC≥50×109／L，或者肝、脾、淋巴结明显肿大，则进行预治疗，以防止肿瘤溶解综合征的发生。预治疗方案：糖皮质激素(如泼尼松、地塞米松等)口服或静脉给药，连续3~5d。可以和CTX联合应用(200 mg·m-2·d-1、静脉滴注、连续3~5 d)。
1．诱导缓解和缓解后治疗：
由于该类型患者细胞增殖速度快，建议采用短疗程、短间隔的治疗方案。治疗疗程应不少于6个，如MD Anderson肿瘤中心(MDACC)的Hyper-CVAD方案[大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)＋大剂量阿糖胞苷(HD-Ara-C)方案]、德国多中心成年人急性淋巴细胞白血病研究组(GMALL)方案(A、B方案)。鉴于CD20单克隆抗体(利妥昔单抗)可以明显改善此类患者的预后，有条件的患者可联合CD20单克隆抗体治疗。
2．治疗中应注意中枢神经系统白血病(CNSL)的预防和治疗，包括鞘注化疗药物和头颅放疗。
3．考虑预后不良的患者可进行造血干细胞移植，有合适供体者可以行异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)，无供体者可以考虑自体造血干细胞移植(auto-HSCT)。
至少应予长春新碱(VCR)或长春地辛、蒽环／蒽醌类药物[如柔红霉素(DNR)、去甲氧柔红霉素(IDA)、阿霉素、米托蒽醌等]、糖皮质激素(泼尼松、地塞米松等)为基础的方案(VDP)诱导治疗。推荐采用VDP联合CTX和左旋门冬酰胺酶(L-Asp)组成的VDCLP方案，鼓励开展临床研究。
诱导治疗中蒽环／蒽醌类药物可以连续应用(连续2~3 d，第1、3周或仅第1周用药)；也可以每周用药1次。参考剂量：DNR 30~60mg·m－2·d－1、连用2~3 d，IDA 8~12 mg·m－2·d－1、连用2~3d，米托蒽醌6~10mg·m－2·d－1(5 mg／支)或6~8 mg·m－2·d－1 (2 mg／支)、连用2~3 d。单次应用CTX剂量超过1g可给予美司钠解救。诱导治疗第14天复查骨髓，根据骨髓情况调整第3周的治疗。诱导治疗第(28±7)天判断疗效，未达CR的患者进入挽救治疗。
达CR后应根据患者的危险度分组情况判断是否需要行allo-HSCT，需行allo-HSCT者积极寻找供体。
缓解后强烈的巩固治疗可提高疗效(尤其是高危组患者)，最常用的方案包括6~8个疗程的治疗：含大剂量MTX、Ara-C、 L-Asp的方案2~4个疗程，再诱导方案1~2个疗程。在整个治疗过程中应强调非骨髓抑制性药物(糖皮质激素、VCR、 L-Asp等)的应用。①一般应含有HD-MTX方案：MTX1~3 g/m2(T-ALL可以用到5 g/m2)。应用HD-MTX时应争取进行血清MTX浓度监测，注意甲酰四氢叶酸钙的解救，解救至血清MTX浓度0.1 μmol/L(至少应低于0.25 μmol/L)可停止解救。②可选择Ara-C(标准剂量或大剂量)为基础的方案。③可继续应用含L-Asp的方案。④缓解后6个月左右参考诱导治疗方案再予诱导强化1次。
有合适供体的患者(尤其是高危组患者、微小残留病监测持续阳性或>10－4的标危组患者)建议行allo-HSCT治疗。无合适供体的高危组患者(尤其是微小残留病持续阴性者)、标危组患者可以考虑在充分的巩固强化治疗后进行auto-HSCT。auto-HSCT后的患者应继续给予维持治疗。无移植条件的患者、持续属于低危组的患者可继续巩固强化治疗。
ALL患者强调维持治疗。维持治疗的基本方案：6-巯基嘌呤(6-MP)60~100 mg·m－2·d－1，MTX15~30 mg／m2每周1次。注意事项：①6-MP夜间用药效果较好；可以用硫鸟嘌呤(6-TG)替代6-MP；维持治疗期间根据血常规和肝功能调整用药剂量。②ALL的维持治疗既可以在完成巩固强化治疗之后单独连续应用，也可与巩固强化方案交替序贯进行。③取得CR后总的治疗周期至少为2年。
开始治疗和一般Ph－-ALL相同，建议予VCR或长春地辛、蒽环／蒽醌类药物、糖皮质激素为基础的方案(VDP)诱导治疗；鼓励进行临床研究。
一旦融合基因或染色体核型／荧光原位杂交(FISH)证实为Ph／BCR-ABL阳性ALL则进入Ph＋-ALL治疗序列，可以不再应用L-Asp。自第8天或第15天开始加用伊马替尼等酪氨酸激酶抑制剂，伊马替尼用药剂量400~600 mg/d，持续应用。若粒细胞缺乏(ANC <0.2×109／L)持续时间超过1周、出现感染发热等并发症，可以暂停伊马替尼。
建议于诱导化疗结束第(28±7)天复查骨髓和细胞遗传学(诊断时有异常者)、BCR-ABL融合基因以判断疗效。有造血干细胞移植条件者，行HLA配型，寻找供体。WBC≥ 1×109／L、PLT≥50 × 109／L者可进行鞘内注射。
Ph＋-ALL的缓解后治疗原则上参考一般ALL，但可以不再使用L-Asp。伊马替尼应尽量持续应用至维持治疗结束。无条件应用伊马替尼的患者按一般ALL的治疗方案进行，维持治疗可以改为干扰素为基础的方案。有供体的患者可以在一定的巩固强化治疗后，尽早行allo-HSCT；伊马替尼持续口服至allo-HSCT。allo-HSCT后应定期监测BCR-ABL融合基因表达，伊马替尼至少应用至2次融合基因检测结果为阴性。无供体、无条件或其他原因不能行allo-HSCT治疗者，继续接受巩固强化化疗和伊马替尼的联合治疗。分子学阴性的患者可选择auto-HSCT，auto-HSCT后的患者可继续予伊马替尼(无条件者用干扰素)维持治疗。无条件应用伊马替尼者按计划化疗，化疗结束后给予干扰素为基础的维持治疗。CNSL的预防治疗参考一般ALL患者。
有条件者采用伊马替尼维持治疗至CR后2年，可以联合VCR、糖皮质激素。不能坚持伊马替尼治疗者，给予干扰素300万单位、隔日1次维持治疗，可以联合VCR、糖皮质激素，缓解后至少治疗2年。
维持治疗期间每3~6个月复查1次，包括血常规、骨髓象、染色体核型和(或)融合基因(BCR-ABL)。
可以在确诊后采用伊马替尼＋V(D) P为基础的治疗。伊马替尼连续应用，V(D) P方案间断应用；整个治疗周期至缓解后至少2年。
ALL整个治疗期间应强调微小残留病的监测：①早期监测：诱导治疗期间(第14天)和(或)结束时(第28天左右)； ②缓解后定期监测，应保证缓解后第16、22周的残留病监测。残留病水平高的患者具有较高的复发危险，应进行较强的缓解后治疗，以改善长期疗效。
微小残留病的监测一般采用流式细胞术，表达特殊融合基因者(如BCR-ABL)可结合基因表达来分析。
CNSL是急性白血病(尤其是ALL)复发的主要根源之一，严重影响白血病的疗效。
目前CNSL尚无统一诊断标准。1985年在罗马讨论ALL预后危险因素时提出：脑脊液白细胞计数≥0.005×109／L、离心标本证明细胞为原始细胞者，即可诊断CNSL。
任何类型的成人ALL均应强调CNSL的早期预防。预防措施可以包括鞘内化疗、放射治疗、大剂量全身化疗以及多种措施联合应用。
①鞘内化疗：诱导治疗过程中没有中枢神经系统症状者可以在外周血已没有原始细胞、WBC≥1×109／L、PLT≥50×109／L时行腰椎穿刺(腰穿)、鞘内注射(鞘注)。鞘注射主要药物包括地塞米松、MTX、Ara-C。用法为MTX (10~15mg)或MTX ＋Ara-C(30~50 mg)＋地塞米松三联或两联用药。巩固强化治疗中也应进行积极的CNSL预防，主要是腰穿、鞘注(一般应达6次以上、高危组患者可达12次以上)，鞘注频率一般不超过每周2次。
②预防性头颅放疗：18岁以上的高危组患者或35岁以上的患者可进行预防性头颅放疗，照射部位为单纯头颅，总剂量1800~2000 cGy，分次完成。放疗一般在缓解后的巩固化疗期进行。
已确诊CNSL的患者，尤其是症状和体征较明显者，建议先行腰穿、鞘注。MTX (10~15 mg)＋Ara-C(30~50 mg)＋地塞米松三联或两联鞘注，每周2次，脑脊液正常后改为每周1次、共4~6周。也可以在鞘注化疗药物至脑脊液白细胞数正常、症状体征好转后再行放疗(头颅＋脊髓)，头颅放疗剂量2000~2400 cGy，脊髓放疗剂量1800~2000 cGy，分次完成。进行过预防性头颅放疗的患者原则上不进行二次放疗。
①外周血无原始细胞，无髓外白血病；②三系造血恢复，骨髓原始细胞<5%；③ANC >1.0×109／L；④PLT > 100×109／L；⑤4周内无复发。
PLT <100×109／L或ANC <1.0×109／L，其他应满足CR的标准。总反应率(ORR)为CR与CRi之和。
诱导治疗结束未取得CR。
外周血或骨髓原始细胞绝对数增加25%，或出现髓外疾病。
已取得CR的患者外周血或骨髓原始细胞比例>5%，或出现髓外疾病。
1．中国成人急性淋巴细胞白血病协作组(CALLG)治疗方案(CALLG2008)(见附录)
2．CALGB8811方案(Blood，1995 ，85 ：2025-2037)
3．BFM强化方案(Blood，2008，112: 1646-1654)
4．Hyper-CVAD方案(MDACC)(Cancer，2004 ，101: 2788-2801)
参加共识讨论的专家名单：中国医学科学院血液学研究所、血液病医院(王建祥、邱录贵、秘营昌)；北京大学人民医院(黄晓军、江滨、刘代红)；苏州大学第一附属医院(吴德沛、孙爱宁)；浙江大学第一附属医院(金洁、钱文斌)；哈尔滨血液病肿瘤研究所(马军、邱林)；北京协和医院(周道斌)；四川大学华西医院(刘霆)；江苏省人民医院(李建勇)；山东大学齐鲁医院(纪春岩)；华中科技大学附属同济医院(周剑峰)；北京大学第一医院(任汉云)；上海瑞金医院(沈志祥、李军民)；第二军医大学长海医院(王健民)；山西医科大学第二医院(杨林花)；安徽省立医院(孙自敏)；福建医科大学附属协和医院(胡建达)；第四军医大学附属西京医院(陈协群)；解放军总医院(于力)；上海市第一人民医院(王椿)；上海仁济医院(陈芳源)；中山大学附属第一医院(李娟)；广东省人民医院(杜欣)；南方医科大学南方医院(孟凡义)；华中科技大学附属协和医院(邹萍)；吉林大学第一医院(李薇、高素君)；河北医科大学第二医院(罗建民)；第四军医大学唐都医院(梁英民)；山东省立医院(王欣)；河南省肿瘤医院(宋永平)；广西医科大学附属第一医院(赖永榕)；中南大学湘雅二院(张广森)；贵阳医学院附属第一医院(王季石)；江西医学院附属第一医院(陈国安)；兰州大学第二医院(张连生)
主审专家：王建祥
执笔：邱录贵、秘营昌
如果WBC≥50×109／L，或者肝、脾、淋巴结肿大明显，应给予预治疗，以防止肿瘤溶解综合征的发生。泼尼松60 mg/d，－3至－1 d；环磷酰胺(CTX) 200 mg·m－2·d－1，静脉滴注，－3至－1d。
VDCLP方案(Ⅰ)：长春新碱(VCR) 2 mg，静脉注射，第1、8、15、22天(1.4 mg/m2，每次不超过2 mg；或采用长春地辛，每次4 mg)；柔红霉素(DNR) 40 mg/m2，静脉滴注，第1~3、15~16天(根据血常规和第14天骨髓象决定)或去甲氧柔红霉素(IDA) 8 mg·m－2·d－1，第1~3天； CTX 750 mg/m2，静脉滴注，第1、15天(美斯钠解救)；左旋门冬酰胺酶(L-Asp)6000 IU/m2，静脉滴注，第11、14、17、20、 23、26天；泼尼松1mg·kg－1·d－1，口服，连用14 d，第15~28天可减量1/3。
①CAM (T)方案(Ⅱ)：CTX 750 mg/m2，静脉滴注，第1、8天(美斯钠解救)；阿糖胞苷(Ara-C)100 mg·m－2·d－1，静脉滴注，第1~3、8~10天； 6-巯基嘌呤(6-MP)或硫鸟嘌呤(6-TG) 60 mg·m－2·d－1，口服，第1~7天。②大剂量甲氨蝶呤(MTX)＋L-Asp方案(Ⅲ)：MTX 3g/m2 (T-ALL可加量至5 g/m2)，第1天持续静脉滴注24 h；鞘注MTX10 mg＋地塞米松5 mg，第1天； L-Asp 6 000 IU/m2，静脉滴注，第3、4天。③MA方案(Ⅳ)：米托蒽醌8 mg·m－2·d－1 (5 mg／支)或6 mg·m－2·d－1 (2 mg／支)，静脉滴注，第1~3天；Ara-C 0.75 g/m2每12 h静脉滴注1次，第1~3天。
①VDLP方案(Ⅴ)(再诱导治疗)：VCR2 mg，静脉注射，第1、8、15、22天；DNR 40 mg/m2，静脉滴注，第1~3天；L-Asp 6000 IU/m2，静脉滴注，第11、14、17、20、23、26天；地塞米松8 mg· m－2· d－1，口服或静脉滴注，第1~7、 15~21天。②COATD方案(Ⅵ)：CTX 750 mg/m2，静脉滴注，第1天；VCR 2 mg，静脉注射，第1天；Ara-C 100 mg·m－2·d－1，静脉滴注，第1~7天；替尼泊甙(Vm26)100 mg·m－2·d－1，静脉滴注，第1~4天；地塞米松6 mg· m－2·d－1，口服或静脉滴注，连用7d。头颅和脊髓照射的患者， Ara-C和Vm26均减1 d。③大剂量MTX+L-Asp方案(Ⅶ)：MTX 3 g/m2 (T-ALL可加量至5 g/m2)，第1天持续静脉滴注24 h; L-Asp 10 000 IU，静脉滴注，第3、4天；MTX 10 mg＋地塞米松5 mg，鞘内注射，第1天(已行放疗的患者不再鞘注)。④TA方案(Ⅷ)：Vm26 100 mg·m－2·d－1，静脉滴注，第1~4天；Ara-C100 mg·m－2·d－1，静脉滴注，第1~7天。
18岁以上的高危组患者一般应考虑进行分次(10~12次)颅脑照射，总量18~20 Gy；有CNSL证据者照射剂量为24 Gy，照射野为颅脑＋脊髓。标危组患者可以酌情进行。18岁以下的患者，未诊断CNSL时可以不进行头颅放疗。
每月1个疗程，直至缓解后3年。每6个月给予强化治疗1次；维持治疗期间每3个月复查1次。
维持治疗方案：6-MP 60 mg·m－2·d－1，口服，第1~7天；MTX20 mg·m－2·d－1，口服，第8天。
强化治疗方案：MOACD方案：米托蒽醌8 mg/m2，静脉滴注，第1、2天；VCR 2 mg，静脉注射，第1天；CTX 600 mg/m2，静脉滴注，第1天；Ara-C 100 mg·m－2·d－1，静脉滴注，第1~5天；地塞米松6 mg·m－2·d－1，口服或静脉滴注，第1~7天。
高危组、未行头颅照射的患者，每6个月强化治疗的同时鞘注1次。低危组鞘注12次，高危组16次。L-Asp应用16~20次左右。
