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自噬是一种主动性的细胞消亡，通过消除旧物质为真核细胞的生存提供新的物质和能量。自噬的选择性体现在底物特异性。
自噬是一个吞噬自身细胞质蛋白或细胞器并使其包被进入囊泡，与溶酶体融合形成自噬溶酶体，降解其所包裹的内容物的过程。借此实现细胞本身的代谢需要和某些细胞器的更新。
自噬的发生是由一系列的信号通路所指引的。目前已知的最经典的信号通路是以哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，m-TOR)为中心的信号系统。m-TOR激酶是氨基酸ATP和激素的感受器，是自噬的负调控分子，可抑制自噬的发生[1]。在营养丰富的条件下，m-TOR磷酸化自噬相关基因(autophagy associated gene，Atg)13在高磷酸化状态下，与Atg1的亲和力下降，使Atg1激酶活性降低，抑制自噬发生。相反，在营养缺乏条件下，m-TOR活性被抑制，使Atg13去磷酸化后与Atg1激酶结合导致Atg1激酶被激活，启动自噬发生[2]。m-TOR蛋白激酶是抗真菌药雷帕霉素的作用靶点，雷帕霉通过抑制m-TOR的活性，使Atg13去磷酸化、Atg1活化，诱导自噬[3]。m-TOR激酶作为调控细胞生长与增殖的一个关键通路受到不同信号的调节。
酪氨酸激酶受体(tyrosine kinase receptor, RTK)作为膜受体，在细胞表面感受上游生长因子等信号后可引起自身磷酸化激活。RTK激活下游磷酸酰肌醇3激酶(phosphoinositide 3-kinase，PI3K)通路，在细胞膜上生成第二信使磷酸酰肌醇3磷酸(phosphatidylinositol 3-phosphate，PIP3)，PIP3使细胞内含有PH结构域的信号蛋白Akt与磷酸肌醇蛋白激酶1(phosphoinositide dependent kinase-1, PDK-1)结合，PDK-1使Akt磷酸化激活。PI3K-Akt通路被激活后通过抑制TSC1/2复合体激活m-TOR激酶，抑制自噬[4]。
活化的RTK作为膜受体除了可以激活下游的PI3K通路，还可以激活Ras通路。Ras活化后与Raf-1结合并募集Raf-1至膜上。Raf-1属丝/苏氨酸蛋白激酶，活化后可磷酸化MAPK/ERK激酶上的丝氨酸和苏氨酸。磷酸化的MAPK/ERK激酶促使细胞外信号调控激酶(extracellular signal-regulated 1/2, ERK1/2)被磷酸化而激活。MAPK-ERK1/2通路活化后可促进自噬前体的形成，诱导自噬[5]。
腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK)是能量代谢的感受器，在营养缺乏的情况下被激活。AMPK通过磷酸化TSC1/2复合体抑制m-TOR激酶活性，激活自噬[6]。
p53是一种重要的抑癌基因，对自噬也具有调节作用。在营养缺乏或细胞毒性等刺激下，P53被磷酸化，AMPK被激活后抑制mTOR，引起自噬。另一方面，P53结合于细胞死亡基因(damage regulated autophagy modulator, DRAM)的启动子激活DRAM，DRAM能够编码一种诱导细胞死亡吞噬的溶酶体蛋白，引起自噬[7]。
Beclin复合物包含Beclin1-Vps34-Vps15。beclin1由3个已知的结构域组成，分别是BH3结构域、CCD结构域以及进化保守的ECD结构域。Vps34与CCD及ECD相结合，在营养充足的情况下，BH3结构域通过与Bcl-2家族相结合而维持稳定状态。在营养缺乏时，Bcl-2与Beclin1分离，Beclin复合物激活释放而诱导自噬[8]。
自噬的发生过程：细胞质中的线粒体等细胞器首先被称为"隔离膜"的囊泡所包被，形成吞噬泡；随后囊泡形成双层膜结构，称为自吞噬体；自吞噬体与胞内体融合形成中间自吞噬体；自吞噬体的外膜与溶酶体融合形成吞噬溶酶体；溶酶体内的酶降解吞噬溶酶体中的内容物和内膜。在自噬的发生过程中，涉及到不同的连接系统。Atg 5-Atg12-Atg16连接系统用于隔离膜的延长，形成吞噬泡。首先，泛素活化酶Atg7通过C端甘氨酸残基活化Atg12；然后Atg12被传递到泛素转移酶Atg10；最后传递到Atg5，形成Atg12-Atg5复合物。当自噬发生时，Atg16与Atg12-Atg5结合，形成Atg16-Atg12-Atg5复合物。此复合物定位于隔离膜上，促进隔离膜的延长，形成吞噬泡[9]。
微管相关蛋白3(LC3)最初以pro-LC3形式存在，立刻被暴露C端甘氨酸残基形成LC3-I。当自噬发生时，LC3-I被Atg7活化并传递给Atg3，在上游Atg16-Atg12-Atg5复合物的作用下连接1个磷脂酰乙醇胺(phosphatidylethanolamine, PE)分子形成LC3-Ⅱ。LC3-Ⅱ能够与新形成的自吞噬体结合。LC3-Ⅱ一直结合在自吞噬体膜上直到自吞噬体与溶酶体融合[10]。
自噬起初被认为是对营养缺乏的适应机制，一个非选择性的降解过程，目的是维持基本的物质能量代谢。但最近发现了选择性自噬，在营养供应充足条件下发生的靶物特异性自噬，主要清除受损的细胞器和代谢产物，防止其对细胞造成进一步的损伤。选择性自噬与非选择性自噬依赖于相同的机制，不同的是，选择性自噬需要的特异性受体在非选择性自噬中是不需要的[11]。
选择性自噬能够特异性的识别并降解底物，底物可以是蛋白复合物、受损的细胞器及入侵的微生物。怎样靶向降解底物是选择性自噬最重要的问题。在哺乳动物中，研究最为清楚的是自噬受体蛋白P62。P62蛋白含有440个氨基酸和3个结构域，包括N端的Phox和Bem1结构域(PB1)以及C端的Ub相关结构域(ubiquitin-associated domains, UBA)。P62通过PB1结构域发生自我聚集，通过UBA结构域与泛素化的靶蛋白相结合。泛素化的靶蛋白通常是错误翻译、错误折叠、突变或变形的蛋白，与P62的UBA结合并通过PB1实现P62的自我聚集。该聚集体能通过P62与LC3结合，形成稳定的P62-LC3复合物。LC3介导自吞噬体，随后自吞噬体与溶酶体融合完成蛋白降解。还有研究表明，PB1区域帮助P62定位于内质网，暗示P62能够协助泛素化的蛋白定位到自噬形成位点，帮助自噬形成[12]。
细胞通过自噬机制选择性地清除受损伤或不需要的细胞器，根据细胞器的不同来区分不同的选择性自噬，代表性的包括线粒体自噬、内质网自噬、过氧化酶体自噬以及核糖体自噬。
线粒体自噬作为细胞内自噬的一种形式，因为其能在多种病理生理条件下发挥重要的促存活作用而受到的关注度最高。线粒体膜通透性改变(mitochondrial perme-ability transition，MPT)在线粒体自噬中起着重要的作用，线粒体的去极化与MPT直接相关。线粒体自噬过程中，去极化的线粒体首先被包裹进含LC3的双层膜中，包裹去极化线粒体的自吞噬体发生酸化与溶酶体前体融合形成自噬溶酶体，并将线粒体降解[13]。Nix/Bnip、parkin和pink-1蛋白参与了膜电位降低引起的线粒体自噬的发生。Nix/Bnip蛋白位于线粒体外膜，作为自噬受体，介导线粒体自噬。pink-1是一种线粒体膜蛋白，在正常条件下以线粒体膜电位依赖性的方式被快速降解，线粒体膜电位的降低能稳定pink-1蛋白，使线粒体膜上的pink-1聚集，这样pink-1就能招募具有E3泛素连接酶活性的parkin从细胞质中转位至功能紊乱的线粒体上，由pink-1招募的parkin随后将线粒体底物进行泛素化标记，并最终被P62招募并送入自噬体内降解[14]。在哺乳动物细胞中，去极化线粒体的自噬能够保护细胞免受由活性氧(ROS)造成的损伤，在Nix/Bnip缺失的细胞，线粒体内聚集活ROS，线粒体清除系统功能被损害，细胞死亡。
另一个新发现的线粒体外膜蛋白FUNDC1与线粒体自噬相关。FUNDC1存在保守的LC3相互作用区域(LIR)，通过LIR与LC3相互作用，介导线粒体自噬的发生[15]。在正常情况下，FUNDC1能被蛋白激酶Src磷酸化，而被磷酸化的FUNDC1和LC3的相互作用比较弱，FUNDC1的功能受到抑制。在低氧情况下，蛋白激酶Src的活性降低，导致FUNDC1磷酸化水平的降低，从而促进其与LC3相互作用和线粒体自噬的发生。
在细胞中，大量的新合成的蛋白部分或者全部通过亚细胞途径运输。由于内质网是蛋白合成转运的重要部位，这里也是蛋白错误折叠的重要部位。细胞通过未折叠蛋白反应及内质网相关的降解处理错误折叠蛋白。但如果刺激过强或持续过久，这些反应不足以恢复和维持内质网稳态，内质网自噬被启动。内质网自噬能够清除损坏的内质网，清除不能通过其他途径清除的蛋白聚集物，部分恢复平衡、维持细胞活力，使细胞从急性应激中恢复[16]。
过氧化酶体自噬能够选择性的降解过氧化酶体，是对环境改变的适应。在酵母中，当菌种在油酸或者是甲醛中生长时，会产生过氧化物酶体。当随后改变为含葡萄糖或者乙醇的环境时，过氧化酶体通过自噬迅速被选择性的降解[17]。需要指出的是，选择性自噬在非诱导的条件下持续低水平的发生。因此，像过氧化酶体等相关的器官生命长度是有限的，通过自噬相关的途径低速率的更换。到目前为止，哺乳动物中对过氧化酶体自噬的研究很少，甚至于它是不是一种选择性的过程也还不清楚[18]。
在饥饿条件下，考虑到细胞中将近一半的蛋白是在核糖体中合成，细胞通过选择性自噬降解核糖体促使细胞存活。核糖体自噬也可快速下调翻译，保存大量的氨基酸和能量。泛素化的蛋白酶Ubp3和它的共因子Bre5对选择性自噬是重要的，Ubp3去泛素化后导致核糖体被噬体捕捉，导致最后的降解。在哺乳动物中，核糖体自噬通过制造抗菌肽在免疫反应中起作用[19]。
其他的选择性自噬还包括脂质自噬(lipophagy)、核自噬(nucleophagy)、糖原颗粒自噬(glycophagy)、酶原自噬(zymophagy)及伴侣蛋白调节的自噬(chaperone-mediated autophagy)等。但相关的分子机制研究还存在很大空缺。
选择性自噬的调节主要包括磷酸化、泛素化及乙酰化作用。许多自噬受体在频临LIR结构域附近包含有保守的丝氨酸残基，TANK结合激酶(TANK binding kinase1, TBK1)能够磷酸化丝氨酸残基。这个磷酸化修饰增加与LC3的结合，加强选择性自噬。另一方面，LC3被发现可以实现自身磷酸化。在LC3的N末端具有蛋白激酶A(PKA)和蛋白激酶C(PKC)的磷酸化位点，此位点被磷酸化后能够阻止LC3被招募到自吞噬体中[20]。酪氨酸激酶2(CK2)能够调节P62的UBA区域被磷酸化程度，增强与多聚泛肽链的连接，诱导有效的聚泛素，加强自噬[21]。组氨酸去乙酰酶6(HDAC6)不仅能够帮助将错误折叠蛋白运送到聚集体，也可以帮助自噬体的形成[22]。
自噬在细胞内起到重要的清除作用，细胞质中的物质被运送到溶酶体而降解。但自噬的目的不仅仅是物质的清除，更重要的是为细胞内的物质及能量更新提供原料。而选择性自噬主要用于保护细胞的结构，在正常的情况下扮演大扫除的作用。自噬受到自噬基因的调控，自噬基因的缺失或者突变导致功能障碍时，细胞原有的平衡状态被打破，可以导致一些疾病的发生[23]。
病理生理状态下，线粒体自噬的清除作用发生重要改变。Atg7缺陷的小鼠自噬功能不全，肝脏内聚集大量过氧化物酶体、残存的线粒体，长期存在会导致肝脏功能紊乱。对损伤机制的研究显示，P62或者Nrf2的敲除能够模拟相似的肝脏损伤过程，暗示P62或者Nrf2在自噬缺陷大鼠肝脏损伤中具有重要的作用。在瑞士综合征(Reye′s syndrome)中，错误蛋白聚集在肝脏导致肝脏损伤[24]。在小鼠模型中，Carbamazepine，一种自噬激活药物，通过减少错误蛋白的聚集，显示出对肝脏的保护作用[25]。
在中枢神经系统，抑制自噬、P62和泛素化蛋白聚集，可诱导神经病学病变，例如阿尔茨海默病(Alzhecimer′s disease, AD)、帕金森(Parkinson disease, PD)、亨廷顿病(Hunting′s disease, HD)等。AD的病理改变主要是β-淀粉样蛋白(Aβ)的沉积。正常情况下产生的Aβ随自吞噬体最后通过溶酶体降解。在AD患者中，自吞噬体增多，Aβ聚集在自吞噬体中，若自吞噬体与溶酶体出现障碍，Aβ沉积导致AD症状[26]。PD属常染色体隐性遗传，与致病基因parkin相关。正常情况下，pink-1蛋白与parkin相互作用，pink-1在损伤的线粒体上积累能为parkin选择性降解线粒体提供信号，参与线粒体自噬的发生。在PD中，parkin蛋白突变导致功能丧失伴有线粒体自噬的缺陷，从而导致PD的发生[27]。HD的病理改变与huntingtin蛋白N端多聚谷氨酰胺异常扩增形成不溶性的包涵体相关。在正常情况下，huntingtin蛋白通过自噬被清除。在HD中，自噬水平异常导致huntingtin蛋白聚集[28]。
自噬在心脏疾病中体现出双向的作用。在新生小鼠的心肌细胞中，自噬增多；在急性和慢性缺血后，造成线粒体呼吸抑制，氧化应激造成ROS增多，选择性自噬增多吞噬损伤的线粒体，维持细胞活力；在缺血再灌注损伤中，上调自噬，减少细胞死亡；在心肌肥大模型中，自噬被激活，可以抑制肾上腺素和压力负荷所致的心肌肥大[29]。但是自噬却参与了心肌肥大向心力衰竭的转变。心力衰竭是各种心脏疾病的终末端阶段，自噬与心力衰竭的病理生理改变有关，参与引起心肌细胞死亡[30]。
自噬在肿瘤发生发展的不同时期，起到两种截然相反的作用。在正常细胞中，自噬抑制肿瘤的发生；在肿瘤转移过程中，自噬帮助肿瘤细胞存活。在肿瘤形成的最初阶段，若自噬功能缺陷，会导致受损细胞器积累、毒性蛋白积聚、活性氧产生、代谢平衡破坏，引起基因组损伤和染色体异常，而导致癌变[31]。在肿瘤形成后，肿瘤细胞的生长需要自噬提供新陈代谢所需要的物质和能量进行增殖。而且在血管形成之前，肿瘤细胞通常需要在缺氧的环境下进行生存，选择性自噬可以在缺氧环境下吞噬损伤的线粒体，维持肿瘤细胞存活[32]。有研究者使用乙型肝炎病毒蛋白转染人肝癌细胞，可上调细胞的自噬水平，提示自噬在病毒感染所致肝癌中也发挥重要作用[33]。
随着年龄的增长，细胞自噬机制逐渐减弱。一方面，损伤的线粒体不能被及时清除，逐渐堆积，导致产能衰竭、细胞死亡。另一方面，损伤的细胞结构及大量氧自由基等活性氧化合物不能有效地被清除，细胞稳态发生变化，加速细胞老化。因此，通过线粒体自噬清除功能丧失的线粒体能够抑制细胞衰老。维持正常的选择性自噬功能与长寿相关[34]。
自噬不仅仅是机体对饥饿环境的被动反应，而且是主动性的、具有选择性的生理过程。选择性自噬涉及多种不同受体，参与许多疾病的病理过程。随着选择性自噬相关基础研究的深入，将会为多种疾病的治疗提供新的思路。
