其发生与下列因素有关：(1)封闭抗体：近年研究热点集中在HLA-G，是绒毛外滋养层细胞少量表达的一种非典型HLA抗原，其基因表达产物是母体-胎儿界面含量最多的HLA蛋白质；保护胎儿免受母体CTL细胞、NK细胞杀伤。HLA-G表达下降，预示RSA、重度子痫前期、胎儿生长受限等并发症的发生。此外，母体还产生抗封闭抗体独特型抗体，在母胎免疫界面局部及体循环中与相关免疫活性细胞和细胞因子发生作用，阻断不利的免疫应答。(2)Th1/Th2/Th17及Treg细胞(调节性T细胞)的新平衡模式：妊娠期免疫耐受是由Th1、Th2、Th17及Treg细胞共同调节的，任何一方异常，都会打破平衡，导致妊娠丢失^[3]。Th1型、Th2型及Th17细胞因子交互构成蜕膜局部细胞因子网络，在维系母胎免疫耐受中起重要作用^[4]。Treg细胞(主要是CD4＋CD25＋Treg)是一个可诱导免疫耐受并具有独特免疫调节功能的T细胞亚群，CD4＋CD25＋Treg失调将直接影响妊娠结局。(3)自然杀伤细胞：分泌多种细胞因子促进滋养层细胞的生长分化、胎盘发育和胎儿生长。复发性流产患者蜕膜中CD56＋CD16 ＋亚群含量及CD56＋ CD16＋/CD56＋CD16–比值异常增高，可能是CD16触发了NK细胞抗体依赖的细胞毒性，在着床部位起作用^[5]，促使流产的发生发展。(4)巨噬细胞：所产生细胞因子参与调节细胞生长、分化，抑制局部免疫反应。RSA患者蜕膜巨噬细胞把滋养细胞抗原过度提呈给母体免疫系统，从而激活T细胞的杀伤作用导致RSA。(5)树突状细胞(DC)：通过激活自然杀伤细胞、诱导调节性T细胞的分化及调节Th1/Th2平衡等机制影响妊娠免疫，以诱导母胎界面免疫耐受。正常妊娠后蜕膜DC高表达CCL17和CCL22，进而增强对CD4＋CD25＋Treg的趋化作用。而复发性流产患者蜕膜DC表达CCL17和CCL22下降，明显减少局部CD4＋CD25＋Treg的募集，从而影响母胎界面的免疫耐受^[6]。(6)相关蛋白和激素：① 相关蛋白：STAT4和STAT6属于信号转导与转录激活因子(STAT)家族，STAT4促进免疫杀伤；STAT6诱发免疫耐受作用。Fas/FasL系统和TRAIL-R-TRAIL信号参与蜕膜上活化的母体免疫细胞凋亡并诱导凋亡局部清除。妊娠<12周的复发性流产患者，流产后血中sTRAIL水平显著升高^[7]，Rull等^[8]提出孕妇血清sTRAIL可作为生物标志物预测早期妊娠并发症。此外，妊娠相关子宫内膜蛋白、瘦素和核激素受体、颗粒溶素及Toll样受体3均参与流产的发生发展。②生殖激素：雌激素、孕激素、睾酮及泌乳素是有效的免疫调节剂，调节局部及外周细胞免疫应答。有学者提出^[9]，反复性妊娠丢失可能与免疫介导的对孕激素和/或雌激素过敏反应有关，孕激素和雌激素皮肤试验阳性与原发性原因不明的复发性流产有明显相关性。

与RSA有关的自身抗体分为非器官特异性抗体和器官特异性抗体两大类。非器官特异性抗体主要指抗磷脂抗体、抗核抗体(ANA) 、抗双链DNA抗体(dsDNA)等；器官特异性抗体包括抗甲状腺抗体、抗精子抗体(AsAb)、抗子宫内膜抗体(EmAb) 等。(1)抗磷脂抗体(APA)：其导致不良妊娠的机制为促进血栓形成、细胞免疫平衡紊乱、补体系统过度活化、滋养细胞功能受损这4个方面，且各机制间相互关联、逐级放大。抗心磷脂抗体(ACA)是导致反复流产的重要因子，Rand等^[10]研究表明，ACAIgG抗体滴度与胚胎丢失率呈明显正相关。有学者认为^[11]，抗磷脂酰丝氨酸抗体(APSA)IgG与RSA高度相关，应列入常规APA筛查项目。对于复发性流产患者，无论其既往流产次数、原发性或继发性流产，均建议行APS筛查^[12]。(2)抗甲状腺抗体(ATA)：与RSA关系密切的为抗甲状腺过氧化物酶抗体和抗甲状腺球蛋白抗体。Kim等^[13]认为，甲状腺自身免疫性疾病患者，CD3＋ CD4＋细胞所表达的TNF/IL-10及CD56＋NK细胞水平增加，抗磷脂抗体阳性率也有所增加。RSA患者中甲状腺功能障碍的发生率远高于以往所报道，约有25%的复发性流产患者孕前已存在甲状腺功能异常而未被诊断和治疗。(3)其他自身抗体：ABO血型抗体与胎儿红细胞结合产生免疫反应，直接影响到胎儿的器官形成和胚胎的发育而导致流产；透明带自身抗体可引起母胎免疫识别过度；抗滋养细胞抗体也参与免疫病理妊娠^[14]。

在临床上存在以上两种机制共同参与导致的复发性流产，称为母胎免疫识别复杂型。既存在封闭抗体缺乏又出现母体自身免疫损伤作用异常增高，是临床上最难处理的类型。

从复发性流产的发病机制可知，调节性T细胞的数目减少、促炎性Th17细胞的增加、外周血中出现活化T细胞、Th1/Th2比例增加均在复发性流产中起重要作用^[15]。该治疗的目的就是将以上异常情况正常化^[16]。(1)抗肿瘤坏死因子(TNF-α拮抗剂)：FDA妊娠期B类药物。Winger等研究表明：应用该类药物治疗RSA和反复IVF-ET失败患者，着床率、临床妊娠率、分娩率和活产率均有增加。不良反应为肉芽肿性疾病、淋巴瘤、系统性红斑狼疮综合征和脱髓鞘疾病等。(2)重组人粒细胞集落刺激因子(G-CSF): FDA妊娠期C类药物。用于不明原因RSA的治疗，其不良反应为发热、肾功能异常、肝脏疾病、过敏性疾病和皮肤反应等。(3)维生素D3: FDA妊娠期C/D类。具有强大的免疫调节作用，包括对IL-2、IFN-γ、TNF-α基因转录水平的下调，减少不良的蜕膜炎症性细胞因子和Th17细胞数量，并促进Tregs发挥作用。VD3的免疫调节效应与IL-10的效应相似，因此认为用VD3治疗同种免疫型RSA是合理的，但目前所用剂量、频次还没有统一报道。(4)孕激素：FDA妊娠期B类药物，是早孕期重要的免疫调节剂，对各种生长因子、细胞因子、细胞黏附分子和蜕膜蛋白的表达起调节作用。(5)选择性β2-受体激动剂：FDA妊娠期C类药物，如沙丁胺醇、沙美特罗等，能降低Th1细胞活性、增加Th2细胞活性、提高Treg细胞功能。(6)胚胎植入前因子(PIF)：对部分因抗磷脂抗体、抗核抗体和(或)氧自由基对胚胎直接毒性作用所致复发性流产者，SPIF作为救援因子，能够削减患者血清中的胚胎毒性、减少胚胎消亡率；低剂量SPIF还能抑制NK细胞的细胞毒性及NK细胞活化标志CD69的表达。因此，SPIF有望用于免疫型复发性流产的预防性治疗。

(1)主动免疫治疗：对同种免疫型复发性流产患者，采用丈夫或无关个体淋巴细胞为免疫原，以皮内注射为主。用量及疗程报道不一。治疗有效率达87%～96%。治疗后母体外周血中sCD30水平、Treg细胞数量均较治疗前明显上升，但高水平的sCD30并不是判定治疗有效的指标^[17]。(2)被动免疫治疗：静脉注射免疫球蛋白(IVIG)为FDA妊娠期C类用药。顽固性流产患者使用IVIG 400 mg/d，每月连用5 d，可获得良好妊娠结局。不良反应多为头痛、过敏反应，但不增加早产的风险。

常用药物有阿司匹林、低分子肝素。FDA对阿司匹林在妊娠期用药未明确分类，低分子肝素属于C类药物。对于APS患者二者联用治疗有效率80%～90%。对于不明原因复发性流产患者二者合用的临床疗效不确定。

(1)糖皮质激素：FDA妊娠期C类药物。能有效减少复发性流产患者子宫内膜中增加的NK细胞数量、抑制NK细胞毒性、修复受损的调节性T细胞。(2)环孢素A(CsA)：FDA妊娠期C类药物。在母-胎免疫调节中起双重调节作用，其治疗有效率达85%以上。妊娠期使用治疗剂量对胎儿无致畸作用，但可能会增加胎儿宫内发育迟缓及早产的发生率，故使用时应加强相关监测。

总之，已明确复发性流产的发生、发展是多种免疫因素通过不同机制共同作用的结果，需进一步明确各种免疫因素间的作用关系，是否存在相互协同或抵抗，从而探索出诱导母胎免疫耐受的新疗法。