血糖控制是糖尿病治疗的核心。一些前瞻性研究证实降低糖化血红蛋白(HbA1c)能有效减少糖尿病慢性并发症的发生风险^[1]，但是HbA1c仅反映平均血糖而不能描述血糖全貌。近年来血糖波动引起了广泛关注，可能成为平均血糖外糖尿病慢性并发症的独立危险因素^[2]。血糖波动(glucose fluctuation)用于描述血糖在高峰及低谷之间的不稳定状态，相关概念还有血糖变异性(GV)、血糖稳定性(GS)等。广义的血糖波动既包括正常人血糖的生理性变异，还包括病理性血糖波动，文献中通常指后者，目前国际上尚无统一标准来界定。中国血糖监测指南根据一项多中心研究结果，推荐运用动态血糖监测系统(CGMS)评估的中国成人生理性血糖波动的参考值为日内平均血糖波动幅度(MAGE)<3.9 mmol/L及标准差(SD)<1.4 mmol/L^[3]。在2014年美国糖尿病协会(ADA)年会上公布的1项研究发现，糖尿病前期血糖波动即有明显增加，并推荐将血糖波动参数作为糖尿病前期的筛查指标；代谢综合征患者的血糖波动较正常人增加。随着糖调节受损的加重，血糖波动也在进行性增加^[4]。异常的血糖波动可能与糖尿病慢性并发症有关，包括急性血糖波动和慢性血糖变异，可以从日间血糖变异、日内血糖变异、餐后血糖尖峰、长期HbA1c变异等方面来评价^[5]。血糖波动是糖尿病血糖监测及控制研究领域的热点，但存在较多争论。本文就异常血糖波动对糖尿病及慢性并发症影响的相关研究进行综述。

早在15年前已有文献报道提出血糖波动的危害不容忽视。较早的一些体外细胞培养研究中发现不稳定糖浓度对细胞的损伤较持续稳定性高糖更严重，如间歇性高糖可引起肾小管细胞外基质沉积、间质纤维化等肾脏损伤及人脐静脉内皮细胞氧化应激损伤、细胞凋亡等。之后一系列的研究亦发现间歇性高糖较持续性高糖对血管内皮结构和功能造成更严重的破坏^[6]，其病理机制以氧化/硝化应激为核心，有关标志物包括8-iso PGF 2α^[7]、NADPH氧化酶、硝基酪氨酸、诱导型一氧化氮合酶、线粒体超氧化物等。其他相关途径如蛋白激酶C激活、PARP激活^[8]、血清脂联素升高^[9]及单核细胞黏附的炎性反应^[10,11]等也参与其中。此外，血糖波动还可影响胰岛β细胞的结构和功能。在体外细胞培养的研究中，糖浓度波动时人胰岛细胞对葡萄糖刺激的胰岛素分泌减少，细胞凋亡更明显，表现为细胞核改变、线粒体肿胀及线粒体嵴模糊^[12]。在2型糖尿病患者中，经精氨酸刺激实验同样证实了血糖波动可引起胰岛β细胞功能损害^[13]。胰腺脂肪含量可能与胰岛β细胞功能衰竭有关^[14]，2014年ADA年会上壁报公布的一项研究发现2型糖尿病患者的胰腺脂肪含量与24 h MAGE及血糖高于11.1 mmol/L比例呈显著性正相关，推测胰腺脂肪含量增加也许是造成血糖波动、高血糖等糖代谢异常的原因之一。由此可见，血糖波动不仅损伤血管内皮细胞，还可能影响胰岛β细胞的结构和功能，导致代谢紊乱加重，促进糖尿病并发症进展。尽管现有研究发现急剧的血糖波动可能与糖尿病发病机制中的多个途径有关，然而具体的损伤机制及对糖尿病慢性并发症的联系尚需进一步的研究来阐明。

严重低血糖可引起心血管事件，导致糖尿病死亡率增加。虽然低血糖并不等同于血糖波动，但两者之间存在相互联系。Kilpatrick等^[15]利用糖尿病控制与并发症研究(DCCT)数据分析血糖变异性对低血糖风险的预测效果，发现强化降糖治疗的1型糖尿病患者日血糖标准差(SD)每升高1 mmol/L预测低血糖风险增加1.07倍，平均血糖值、HbA1c、血糖变异性均为低血糖风险的独立预测因子，日间血糖平均值并不能预测夜间低血糖风险，而仅有血糖变异性才能预测夜间低血糖。Monnier等^[16]发现在2型糖尿病患者中无症状性低血糖发生频率与SD呈负相关(OR＝1.08，P<0.000 1)，当SD<1.7 mmol/L时低血糖风险完全消失，提示血糖变异性较大的患者无症状性低血糖风险增加。既然低血糖风险与血糖波动程度平行，那么血糖波动所带来的危害应当同样引起充分的重视。

早期关于血糖波动对糖尿病大血管并发症影响的研究主要针对餐后高血糖设计，虽然二者涵义不完全相同，但餐后血糖飙升也是血糖波动的主要表现之一。研究发现^[17]，瑞格列奈、格列美脲治疗1年的2组糖尿病患者HbA1c降幅相同(0.9%)，瑞格列奈组餐后血糖降低显著，格列美脲组空腹血糖降低更明显。瑞格列奈组颈动脉内中膜消退程度为52%，对比格列美脲组(18%)有显著差异，瑞格列奈组血清白细胞介素-6(IL-6)、C反应蛋白降低更明显，提示餐后血糖的降低利于改善颈动脉粥样硬化，并与炎症反应有关，为干预餐后高血糖治疗大血管病变提供了依据。另一项研究发现糖耐量血糖高峰(PGS)是2型糖尿病颈动脉内中膜厚度的独立危险因素，其预测强度(OR＝4.0)高于其他危险因素^[18]。Su等^[19]的观察性队列研究纳入222例糖尿病合并急性心肌梗死的住院患者，出院后随访1年，根据住院动态血糖监测数据分为2组：MAGE<3.9 mmol/L和≥3.9 mmol/L，2组主要心血管不良事件发生率分别为8.4%、24.1%，多元回归分析提示MAGE升高与主要不良心血管事件发生率有关(HR＝2.419，95%可信区间：1.273～9.100，P＝0.017)，而未发现HbA1c对不良心血管事件的贡献。

尽管较多证据支持血糖波动对大血管病变的不良影响，但仍存在反对的声音。Cesana等^[20]认为血糖波动不是大血管内中膜厚度改变的主要预测因素，而年龄、血压、心率和每日胰岛素剂量的影响更明显。Borg等^[21]的研究未发现血糖变异性与心血管主要危险因素的关联性，平均血糖却有显著关联，但该研究所选的结局变量为心血管危险因素，并不是事实上的心血管终点事件。HEART2D研究^[22,23]是一个多中心、随机、对照、开放的前瞻性临床试验，为干预餐后高血糖能否带来心血管获益而设计，研究对象为来自17个国家、105个中心的急性心肌梗死的2型糖尿病患者，平均观察973 d，但因未达到预期的临床效果而中止。该研究显示，降低餐后高血糖的治疗可以降低日内血糖变异性，但是相对于降低空腹血糖的治疗未能显著减少再次心血管事件的发生率和死亡率。

血糖波动对糖尿病微血管并发症的影响亦存在争议。虽无直接的证据证实血糖波动是糖尿病微血管并发症的独立危险因素，但仍有一些观察性研究发现两者有关。Bragd等^[24]随访1型糖尿病患者11年，发现神经组织对血糖波动更为敏感。Šoupal等^[25]对1型糖尿病患者进行连续14 d动态血糖监测，通过震动感觉阈值、微量白蛋白尿、眼底镜评估糖尿病微血管病变，经排除大血管病变的影响后，发现微血管病变患者的血糖波动参数如SD、MAGE、变异系数较无微血管病变患者显著升高，其中SD与震动感觉阈值呈正相关(r＝0.51，P＝0.0026)，而未发现HbA1c的关联，亦提示神经损伤与血糖波动有关。Sartore等^[26]用CGMS评估了血糖波动与糖尿病视网膜病变的关系，单因素Logistic回归显示糖尿病视网膜病变与血糖变化率标准差等血糖波动参数有关。上述运用CGMS的2项研究比既往运用自我血糖监测的研究获取了更精确的数据和方法，但因横断面研究、例数少、研究对象不同源性等局限性，既不能判断血糖波动与糖尿病微血管病变的因果关系，也不能证明干预血糖波动能带来微血管获益。另外，一些基于自我血糖监测数据的回顾性研究结果不支持微血管病变与血糖波动的联系。Kilpatrick等^[27,28]对DCCT延续的糖尿病干预及并发症流行病学研究(EDIC)受试者血糖数据进行了再分析，认为血糖波动不能成为平均血糖之外糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变的危险因素。但因DCCT/EDIC研究不是为明确血糖波动与糖尿病微血管病变的关系而设计，其中的自我血糖监测数据不能精确地评价血糖波动，相应的方法学亦存在一定缺陷，故该研究结论颇受质疑。

血糖波动能够全面反映糖尿病患者血糖情况，具有重要意义。尽管目前对于血糖波动是否为糖尿病慢性并发症的独立危险因素，以及针对减少血糖波动的干预治疗是否会带来获益，仍然存在着较大争议。但是有大量基础研究提示血糖波动可能促进氧化/硝化应激、炎性反应、胰岛β细胞凋亡等糖尿病慢性并发症相关发病机制。一些临床观察性研究提示血糖波动可能增加低血糖风险，并且与糖尿病大血管和微血管并发症均有关。但目前仍缺乏前瞻性研究的结论，如减少血糖波动的治疗能否降低糖尿病慢性并发症风险及相关终点事件尚未有定论。目前研究的局限性：(1)基于自我血糖监测数据的分析方法会遗漏较多的血糖信息，如无症状性低血糖、餐后血糖尖峰、夜间血糖波动等，只能粗略评估血糖情况，不能作为前瞻性研究中血糖波动的评价工具；(2)CGMS可获取精确的、全面的血糖数据，但造价较高，较难运用于大样本的临床研究，运用该方法的临床研究样本量偏小；(3)有些研究设计仅仅论证血糖波动与慢性并发症危险因素之间的关联，而并未关注事实上的终点，因此得到的结论意义有限；(4)现有研究仍然以小样本的观察性研究、横断面研究为主，不能得出血糖波动与糖尿病慢性并发症的因果关系；(5)一些研究的初衷不是针对血糖波动设计，研究结束后对于数据的再分析而得出的结论有待商榷；(6)平均血糖与血糖波动均同时存在于糖尿病个体中，一些研究设计中对于如何排除平均血糖的干扰并没有非常清楚的思路，不利于分析是否血糖波动可以作为糖尿病慢性并发症的独立危险因素。

今后应开展大样本前瞻性研究，运用CGMS获取血糖数据，并且注意排除平均血糖的影响，针对血糖波动与糖尿病慢性并发症的发生发展及结局来设计，希望能得出更确切的答案。临床医师及糖尿病患者需要更精细化的血糖管理策略，以延缓糖尿病慢性并发症的进展，改善预后。