调查运动神经元病(MND)患者的自主神经系统损害症状，并对患者进行皮肤交感反应(SSR)检查，对运动神经元病的自主神经受损情况进行评估。
收集来自2009年11月至2011年8月就诊于北京协和医院神经科门诊的MND病例。记录患者有无自主神经系统受损表现，包括：皮肤麻木或瘙痒；出汗异常包括出汗减少、冷汗或多汗；口干；流涎；皮温异常；体位性低血压；瞳孔大小或对光反射异常；便秘；排尿障碍；性功能障碍。对MND患者行SSR检查，测定结果参照我院肌电图室的正常标准，计算SSR异常率及电生理检查与临床表现之间的相关性。
共收集MND患者142例。患者中自主神经功能受损的出现率分别为：皮肤麻木76例(53.5%)；皮肤瘙痒22例(15.5%)；出汗异常15例(10.6%)；口干13例(9.1%)；流涎3例(2.1%)；皮温异常21例(14.8%)；体位性低血压3例(2.1%)；便秘23例(16.2%)；排尿障碍14例(9.9%)；性功能障碍2例(1.4%)。142例MND患者中，SSR正常91例(64.1%)，异常51例(35.9%)。上肢SSR异常12例(8.5%)，上肢潜伏期延长2例(1.4%)，波幅降低8例(5.6%)，波形消失4例(2.8%)；下肢SSR异常47例(33.1%)，下肢潜伏期延长4例(8.5%)，波幅降低31例(21.3%)，波形消失15例(10.6%)；上下肢均异常为7例(4.9%)，上下肢波形均消失3例(2.1%)。MND患者SSR与正常值比较，上肢潜伏期延长(P<0.05)，上下肢波幅均显著降低(均P<0.01)。ALS的各El-Escorial诊断分型之间差异无统计学意义，下肢起病组异常率最高，差异有统计学意义。各自主神经功能损害表现与上、下肢SSR波幅、潜伏期之间无明显相关性。
MND可出现皮肤、腺体分泌、心血管系统、膀胱直肠括约肌等临床自主神经功能异常的表现。部分MND患者出现SSR的异常，表现为潜伏期延长和波幅降低。电生理改变与临床自主神经症状之间不具有相关性。下肢起病患者的SSR异常率较高。
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运动神经元病(motor neuron disease，MND)是一组病因未明的慢性进行性神经变性疾病，临床兼有上、下运动神经元及传导束受损体征，表现为肌无力、肌萎缩和(或)锥体束征的不同组合，感觉和括约肌功能一般不受影响。根据病变部位及症状，分为肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)、原发性侧索硬化(primary lateral sclerosis，PLS)、进行性脊肌萎缩(progressive muscular atrophy，PMA)和进行性延髓麻痹(progressive bulbar palsy，PBP)等类型。虽然传统观念认为MND是选择性侵犯运动神经系统的变性疾病，但近年来的研究证实部分MND患者可伴有多系统的损害，自主神经功能障碍包括心血管系统、消化系统、腺体分泌等方面。
临床用于评价自主神经功能的检查方法较多，皮肤交感神经反应(sympathetic skin response，SSR)是人体接受引起交感神经系统活动的刺激后出现的皮肤反射性电位。本研究记录了运动神经元病患者的自主神经系统症状，并对患者进行SSR检查，旨在对运动神经元病的自主神经损害程度进行评估。
运动神经元病病例来自2009年11月至2011年8月就诊于北京协和医院神经科门诊，临床特征符合ALS、PBP、PMA及PLS的患者。主要症状为临床出现进行性肢体无力及肌肉萎缩，查体发现上/下运动神经元受损表现，常规肌电图检查表现为广泛神经源性损害。排除由明确药物和毒物接触导致的侧索硬化综合征、严重的颈椎病或腰椎病、有糖尿病史或其他原因导致的周围神经病变以及伴有其他中枢神经系统病变者。患者签署知情同意书，研究通过北京协和医院伦理委员会审批。
(1)Dantec Keypoint肌电图仪；(2)记录电极采用皮肤表面电极，鞍形刺激电极，导电膏及磨砂膏；(3)75%乙醇、安尔碘皮肤消毒剂用于清洁皮肤；为保持皮肤温度使用的暖水袋；检查椅，确保检查时易于检查者操作并使患者保持舒适姿势。
收集患者的发病情况，包括首发症状与病程。对患者进行神经系统体检，记录上/下运动神经元受累的体征。记录患者有无自主神经系统受损表现，包括：皮肤麻木或瘙痒；出汗异常("出冷汗"或多汗)；口干；流涎；皮温异常；体位性低血压；瞳孔大小或对光反射异常；无明确原因的便秘；排尿障碍；性功能障碍。记录患者的常规肌电图结果和神经传导测定结果，以及初步诊断和治疗。
采用Dantec Keypoint肌电图仪，操作系统3.22版本。受试者安静放松，采取坐位，保持室温在22～24 ℃之间，皮温32 ℃以上，皮肤表面电极作为记录电极，放置在手心及足心，参考电极置于手背和足背，地线置于腕横纹处，以鞍形刺激电极在腕部刺激正中神经，采用电刺激通过突然的疼痛诱发SSR。刺激时限0.1～0.2 ms，刺激强度45～52 mA，刺激2～5次，刺激间隔1 s以上，带通0.1～100 Hz，扫描速度1 000 ms/D，灵敏度0.1～2.0 ms。取最好的一次记录进行测量，潜伏期测量为起点到第一个负向波的起始点，波幅为最大负相波到最大正相波的峰峰值。SSR测定结果参照北京协和医院肌电图室的正常标准值进行对照。判断其异常的标准为(1)潜伏期大于
＋2.5s，(2)波幅低于正常值低限，(3)波形缺失。
采用SAS for Windows 9.1软件对数据进行统计学分析。对符合正态分布的数据采用样本均数和总体均数比较的t检验。对非正态分布的数据运用非参数统计方法，计数资料的统计采用符号秩和检验，率的比较采用χ2检验。对等级资料，采用Spearman相关分析检验两变量之间的相关性。P<0.05差异有统计学意义。
本部分研究共收集MND患者142例。其中男90例，女52例。年龄25～85岁，平均年龄53.07岁。病程2～120个月，平均17.54个月。包括ALS 113例，PBP 22例，PMA 4例，PLS 3例。ALS患者中，按照El-Escorial诊断标准，临床确诊ALS 43例，临床拟诊ALS 20例，实验室支持-临床拟诊ALS 33例；113例ALS中，首发症状出现在球部的患者3例，出现在上肢的为69例，下肢39例，上下肢同时起病2例。
142例MND患者中自主神经功能受损的出现率分别为：皮肤麻木76例(53.5%)；皮肤瘙痒22例(15.5%)；出汗异常15例(10.6%)；口干13例(9.1%)；流涎3例(2.1%)；皮温异常21例(14.8%)；体位性低血压3例(2.1%)；无明确原因的腹泻6例(4.2%)；便秘23例(16.2%)；排尿障碍14例(9.9%)；性功能障碍2例(1.4%)；未发现瞳孔大小或对光反射异常的病例。
142例MND患者中，SSR正常91例(64.1%)，异常51例(35.9%)。上肢SSR异常12例(8.5%)，上肢潜伏期延长2例(1.4%)，波幅降低8例(5.6%)，波形消失4例(2.8%)；下肢SSR异常47例(33.1%)，下肢潜伏期延长4例(8.5%)，波幅降低31例(21.3%)，波形消失15例(10.6%)；上下肢均异常为7例(4.9%)，上下肢波形均消失3例(2.1%) (图1，图2)。
参照北京协和医院肌电图室的正常标准值，采用样本均数与总体均数的t检验，MND患者SSR与正常标准值比较，上肢潜伏期延长(P<0.05)，上下肢波幅均显著降低(均P<0.01)、下肢潜伏期与正常标准值差异无统计学意义(P>0.05) (表1)。
MND患者SSR与正常标准值的比较(
±s)
MND患者SSR与正常标准值的比较(±s)
| SSR参数 | MND患者 | 正常标准值 | P值 |
|---|---|---|---|
| 上肢潜伏期(s) | 1.36±0.14 | 1.30±0.13 | 0.013 |
| 上肢波幅(mV) | 1.80±0.24 | 2.98±1.58 | <0.001 |
| 下肢潜伏期(s) | 1.81±0.65 | 1.90±0.19 | 0.476 |
| 下肢波幅(mV) | 0.78±0.70 | 1.16±0.66 | <0.001 |
注：SSR：皮肤交感神经反应；MMD：运动神经元病
113例ALS患者中，SSR异常39例(34.5%)，其中临床确诊ALS组异常14例(14/43，32.6%)，临床拟诊ALS组异常7例(7/20，35.0%)，实验室支持-临床拟诊ALS组异常14例(14/33，42.4%)。各诊断分型之间无显著差异(χ2＝2.27，P＝0.322)。39例SSR异常的ALS患者中，延髓起病者1例(1/3，33.3%)，上肢起病15例(15/69，21.7%)，下肢起病22例(22/39，56.4%)，上下肢同时起病1例(1/2，50.0%)。下肢起病者异常率较上肢起病者高，差异有统计学意义(χ2＝13.3，P<0.001)。22例PBP患者中SSR异常8例(36.4%)，4例PMA患者中SSR异常3例(3/4)，3例PLS患者SSR异常1例(1/3)。
SSR异常的MND患者与SSR正常的患者比较，两组年龄(P＝0.297)、病程(P＝0.402)、性别(χ2＝8.31，P＝0.081)差异均无统计学意义。
各自主神经功能损害表现与上下肢SSR波幅、潜伏期之间无明显相关性(各项P>0.05)。
MND的病变以侵犯运动神经元及锥体束为主要特征[1]。然而，近年来不少研究证实MND患者存在自主神经功能损害，在中枢和外周都具有一定的病理基础，如胸髓中间外侧核神经元免疫活性改变，神经元丢失，萎缩的神经元胞质内发现包涵体[2]，Onuf核神经元萎缩等。病变与前角运动神经元的早期改变相一致，提示病情的严重程度[3]。
自主神经中的小纤维受累可造成麻木、灼痛和异常感觉[4]。皮肤麻木或瘙痒是本次研究中MND患者出现最多的症状，提示可能与自主神经功能有关，然而影响体表浅感觉的因素很多，这一现象的特异性不高。汗腺分泌主要由交感神经胆碱能纤维刺激引起，汗腺分泌障碍出现手掌出汗异常、皮温降低，脱色素等特征[5]。Kihara等[6]及Beck等[7]发现ALS患者皮温降低和皮肤颜色改变，皮肤活检显示汗腺萎缩，说明ALS的疾病进程中出现交感神经功能减退。本研究中有15例患者自述有出汗异常，描述为"冷汗"或手足冷的感觉，如有条件，可进一步检测汗腺分泌功能或行活检证实。唾液腺由交感和副交感神经纤维共同支配，传出神经以胆碱能纤维为主。核医学研究示MND患者唾液腺高锝酸盐摄取率降低[8]，与病程、首发部位等无关。本研究中也发现13例患者出现口干，已排除糖尿病和可疑的自身免疫性疾病，提示MND可能存在唾液分泌障碍。有人发现25%的MND患者具有流涎现象[9]，本研究中见于3例患者。流涎并非源于唾液量增加，而是由于吞咽肌群及舌肌无力。针对这一现象，肉毒杆菌毒素[10,11]、胆碱能M受体拮抗剂如阿托品、三环类抗抑郁药[12]、β2肾上腺素受体阻滞剂、放疗[11]等手段均有治疗作用。
MND患者心血管自主神经功能异常少见，主要表现为交感神经活动增强和副交感神经活动减弱[13,14]，可能为中枢源性改变，或与长期通气支持、肌肉萎缩、长期卧床和感染等有关[15]。本组MND患者仅少数在体位变化时出现头晕，因年龄多为中老年，常规检查无法完全排除合并心血管疾患，具有偶然性。
除病理学研究外，肛门括约肌肌电图研究也提示MND患者存在Onuf核损害[16]。有报道20%的ALS患者出现轻度神经源性膀胱，尿失禁率约为4%，提示多系统损害[17]。本研究中16%的MND患者有便秘，9.9%患者排尿困难，少数患者出现性功能障碍。然而这些症状在老龄正常人群中也占有一定比例，尤其主诉排尿困难的患者均为中老年男性时，尚不能排除前列腺疾患等因素；MND患者缺乏体力活动，同时因吞咽障碍使用营养制剂替代日常饮食，纤维性食物摄入减少，也是其胃肠功能紊乱的原因。本研究样本量并不充分，不足以说明上述症状在患者中的发生率高于正常人。
SSR是刺激诱发的多突触交感神经反射，记录汗腺膜对钾离子通透性改变所致的表皮电压变化，反映交感神经节后纤维的功能状态[18]。早在1993年Dettmers等[19]就指出MND患者可出现SSR异常，出现异常的患者并无自主神经功能受损的临床表现，认为SSR可发现亚临床自主神经损害。既往多个研究结果并不一致，由于SSR结果受到较多因素的影响，可能和入组患者自身情况、不同的操作方法和试验条件有关。本研究中MND/ALS患者SSR异常率在35%左右，波形消失约占10%，MND患者与正常对照组相比，除下肢潜伏期以外，其他SSR参数均较正常值有显著改变。虽然数据有所差异，但通过SSR可观察到MND患者自主神经损害这一结果，与Dettmers等以及Oey等[13]的研究结论基本相符。
本研究中SSR参数与自主神经功能异常的临床症状无相关，一方面临床症状的采集采用问卷形式，具有一定的主观因素；另一方面也说明SSR反映交感神经小纤维损害具有特异性。SSR改变是否和胸髓或Onuf核的改变一样，与脊髓前角细胞的损害程度相关，目前尚无结论。El-Escorial诊断标准是以上运动神经元损害的部位数目及其相对关系作为评定的依据。本次不同诊断分型的ALS病例组之间SSR异常率差异无统计学意义，说明SSR的改变与上运动神经元损害的程度无关。相关分析还提示SSR异常与病程无关，有可能是因为SSR主要提示交感神经节后纤维功能，与脊髓前角细胞和自主神经中枢核团的病理损害不是同一机制。
本项SSR研究的结果显示MND下肢SSR异常率明显高于上肢，中上下肢均未引出波形的患者很少，多数下肢未引出SSR的患者，其上肢可引出波形，原因可能有：(1)神经纤维的损害是长度依赖性的，足的损害往往早于手。(2)结合临床资料，下肢发病的ALS患者SSR异常率高于其他部位起病的患者。部分下肢起病患者病情进展缓慢[1]，上运动神经元损害出现晚。下肢SSR的异常可能也是下肢起病MND的特征性表现之一。
由于发病率不同，本研究中ALS占全部病例数的比例最高，其次为PBP、PMA，PLS最低。ALS患者组的SSR异常率与MND患者总体的异常率接近。四组疾病中SSR异常率最高者为PMA，最低为PLS。但这两种疾病发病率低，病例数太少，难以进行有效的统计计算，因此这两组疾病的结果仅能描述为一种现象，而难以进一步解释。本研究的局限性之一在于有限的样本量和病例组之间数目不平衡所产生的统计学偏倚，在以后的研究中继续收集病例进一步分析，可获得更为明确的结果。
MND可出现皮肤、腺体分泌、心血管系统、膀胱直肠括约肌等临床自主神经功能异常的表现。SSR表现为潜伏期延长和波幅降低。SSR改变与临床自主神经症状之间无相关性，下肢起病患者的SSR异常率较高。对于电生理异常与该病的病理改变是否一致，可进一步研究证实。
