屈福莲; 夏冰; 李晓武; 郭姗琦; 张乐; 田晨; 于泳; 张翼鷟

doi:10.3760/cma.j.issn.0253-3766.2015.06.003

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• 基础研究 •

PI3K–p110σ抑制剂联合硼替佐米对套细胞淋巴瘤细胞增殖和凋亡的影响及其机制

中华肿瘤杂志, 2015,37(6) : 412-417. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-3766.2015.06.003

摘要

目的

探讨PI3K–p110σ抑制剂CAL–101联合硼替佐米(BTZ)对人套细胞淋巴瘤(MCL)细胞株增殖和凋亡的影响及其作用机制。

方法

以不同浓度的CAL–101和BTZ分别处理MCL细胞株HBL–2、Jeko–1和Z138，采用四甲基偶氮唑蓝(MTT)法检测各组细胞的增殖抑制率，根据MTT法的检测结果确定药物的半数抑制浓度(IC₅₀)以及联合用药的浓度。以不同浓度的CAL–101处理HBL–2、Jeko–1和Z138细胞，Western blot法检测各组细胞中PI3K/Akt和ERK通路蛋白的表达。采用流式细胞术检测经CAL–101、BTZ和CAL–101＋BTZ处理后HBL–2和Z138细胞的凋亡。以酶联免疫吸附法和Western blot法检测经CAL–101、BTZ和CAL–101＋BTZ处理后HBL–2、Jeko–1和Z138细胞中核因子κB(NF–κB)和p–Akt的活性，以及HBL–2和Z138细胞中caspase–3蛋白的表达。

结果

CAL–101和BTZ单药对Z138、HBL–2和Jeko–1细胞的增殖有明显的抑制作用，其抑制作用呈浓度和时间依赖性，且CAL–101和BTZ具有明显的协同作用。HBL–2、Jeko–1和Z138细胞均表达PI3K–p110σ蛋白。随着CAL–101浓度的增加，p–Akt和p–ERK蛋白的表达下降。经药物处理48 h后，对照组、CAL–101组、BTZ组和CAL–101＋BTZ组Z138细胞的凋亡率分别为(2.6±1.8)%、(40.0±3.0)%、(34.0±1.0)%和(67.4±1.0)%；经药物处理96 h后，对照组、CAL–101组、BTZ组和CAL–101＋BTZ组HBL–2细胞的凋亡率分别为(7.4±0.6)%、(30.7±5.7)%、(12.0±1.0)%和(85.0±4.0)%；CAL–101＋BTZ组细胞的凋亡率均明显高于单药组(均P<0.001)。在CAL–101组、BTZ组、CAL–101＋BTZ组Z138、HBL–2和Jeko–1细胞中，NF–κB的活性以及p–Akt蛋白的表达均明显低于对照组(P<0.05)。在CAL–101＋BTZ组Z138和HBL–2细胞中，caspase–3蛋白的表达上调。

结论

CAL–101与BTZ协同作用的机制可能是通过关闭Akt和NF–κB信号通路，导致凋亡蛋白caspase–3的表达上调，从而诱导MCL细胞产生凋亡，抑制MCL细胞增殖。

引用本文: 屈福莲, 夏冰, 李晓武, 等. PI3K–p110σ抑制剂联合硼替佐米对套细胞淋巴瘤细胞增殖和凋亡的影响及其机制 [J] . 中华肿瘤杂志, 2015, 37(6) : 412-417. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-3766.2015.06.003.

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套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma, MCL)是B细胞恶性肿瘤之一，具有特征性的染色体移位t(11；14)和过表达bcl–1和细胞周期素D1(cyclin D1)蛋白的特点^[1]。虽然新的治疗方案，如化学免疫治疗或大剂量化疗联合造血干细胞移植能明显提高MCL患者的缓解率，并延长无病生存时间，但并不能治愈此类疾病^[2]，更无法避免化疗药物带来的毒性反应。此外，MCL复发后可选择的治疗方案又很有限。因此，进一步研究MCL的发病机制，寻求新的治疗方案迫在眉睫。

贡献者信息

屈福莲