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松弛素(relaxin)最初是由Hisaw等人从猪血清中提取出的能松弛骨盆韧带的多肽类激素，"松弛素"由此得名。松弛素在人的生殖系统及非生殖系统中均发挥重要作用，作为生殖相关激素，松弛素在妊娠早期促进子宫内膜蜕膜化，辅助胚胎种植和胎盘生长；在妊娠中晚期扩张外周血管，提高胎盘血流供应，抑制妊娠期间子宫肌的收缩以利于妊娠的维持；在妊娠足月时松弛盆腔结缔组织以利于分娩。松弛素对人体其他系统也有作用。本文对松弛素在生殖系统中的生理学作用和其与疾病的关系进行综述如下。
松弛素是由A、B两条肽链组成的相对分子质量约为6 000的肽类激素，共由53个氨基酸组成，A、B双链通过二硫键连接，分子结构与胰岛素类似。人类松弛素肽家族包含7种肽，分别为松弛素1、2、3及胰岛素样肽(INSL)3、4、5、6。其中，松弛素2(即本文中的松弛素)与INSL3在人类生殖系统中的作用最为显著。松弛素家族肽的受体包括松弛素家族肽类受体(RXFP)1、2、3和4，均属于G蛋白偶联受体，具有亮氨酸重复序列及细胞外LDL结构域[1]，曾命名为富亮氨酸重复G蛋白偶联受体(LGR)。其中RXFP1是与松弛素结合的主要特异性受体，广泛分布于生殖、心血管及泌尿系统；RXFP2能与INSL3结合，主要分布在生殖系统；RXFP3、4主要分布在神经和生殖系统等，目前作用尚不清楚。
(1)松弛素在卵巢、黄体中的作用：卵泡的颗粒细胞在排卵时高水平的黄体生成素的作用下逐渐变为颗粒黄体细胞，颗粒黄体细胞能分泌多种生殖相关激素，包括孕激素、雌激素等，维持女性体内激素水平的周期性变化。松弛素主要由女性卵巢颗粒黄体细胞分泌，也有少部分由卵泡内层膜细胞分泌；前者可分泌入血作用于外周血管、子宫肌层，后者分泌入卵泡液中发挥旁分泌作用调控卵母细胞、卵泡膜细胞生长；Feugang等[2]发现猪窦卵泡的颗粒细胞、卵母细胞上均有RXFP1mRNA及蛋白表达，提示松弛素可促进卵母细胞成熟。有学者在猴子和猫的颗粒黄体细胞上也发现了松弛素及RXFP1的表达[3]，提示松弛素可以发挥自分泌作用反馈性调节颗粒黄体细胞的功能。Stewart等于1999年培养体外授精卵泡液中的颗粒细胞，发现培养基中颗粒细胞分泌的松弛素水平与胚胎质量和胚胎移植率呈正相关，提示颗粒细胞分泌的松弛素水平可作为胚胎移植及囊胚分化程度的标志物，松弛素可能参与调节胚胎着床及其有丝分裂。Brannstrom等于1993年在黄体生成素高峰形成前向大鼠卵巢囊中注射松弛素，发现松弛素可诱导卵泡破裂及促排卵；Feugang等[2]向猪卵丘－卵母细胞复合物外源性加入松弛素可促进辅助受精技术后的胚胎发育，提示松弛素与黄体生成素有协同作用，二者共同促进卵泡成熟和卵巢排卵。但Bastu等[3]发现妊娠妇女与未妊娠妇女的卵泡液中松弛素水平无明显差异，提示松弛素可能通过其他途径调控卵母细胞作用。(2)松弛素对胚胎植入，子宫内膜的作用：松弛素能够促进胚胎植入和胎盘形成，并能在早期抑制子宫肌层收缩，有助于受精卵着床。松弛素可以促进胚胎从早期分裂增殖向囊胚期进展，增加内细胞团的细胞数量。Vandevoort等[4]在囊胚期的滋养细胞与内细胞团上都发现有RXFP1的表达，Braun等[5]在猴子的胚胎和低温冷冻的猫卵母细胞上也发现RXFP1表达，且外源给予松弛素可促进胚胎发育，提示松弛素可持续作用于滋养细胞和内细胞团，促进胎盘生长与胚胎发育。松弛素可促进子宫内膜蜕膜化，增加子宫内膜血管新生，增加子宫－胎盘血流量[6]。子宫内膜蜕膜化最先表现为具有分化潜能的子宫内膜基质细胞不断增殖分化，使内膜厚度增加，血管数量增多。在子宫内膜上皮细胞、内膜基质细胞及子宫肌层均检测到RXFP1表达[7]。用松弛素体外培养人子宫内膜基质细胞可使其发生相当于"植入窗"期的蜕膜化改变，适合胚胎植入，但形成植入窗的时间由孕激素诱导时正常的6～10 d缩短至2～3d[8]。现有研究提示，松弛素作用于子宫内膜基质细胞的信号通路主要包括：①松弛素可诱导Gs蛋白介导的腺苷酸环化酶(AC)的激活；②松弛素诱导磷酸二酯酶4/cAMP通路的激活；③松弛素可诱导细胞因子相关基因如CXCL12的表达，招募免疫细胞游走至子宫内膜，调节子宫内膜免疫容受性；④松弛素可以促进内膜基质细胞表达血管生长因子(VEGF)与转化生长因子(TGF)从而促进血管新生，增加子宫－胎盘血流量。在子宫肌层，人们在大鼠和猪上证实松弛素可直接作用于子宫平滑肌细胞抑制肌细胞收缩，在孕早期促进胚胎植入，在孕中期减少流产的发生。Heng等[7]用松弛素培养子宫切除术后得到的子宫平滑肌细胞，发现cAMP酪氨酸激酶依赖性的升高，与妊娠期子宫平滑肌释放cAMP水平相似，提示松弛素能通过cAMP途径抑制早孕及晚孕期子宫平滑肌的收缩。(3)松弛素在妊娠期循环系统中的作用：松弛素在妊娠时由于妊娠黄体的持续分泌，松弛素血清浓度持续升高，约在妊娠12周末达峰值1 μg/L，随后浓度稳定或稍有下降[8]。妊娠期高水平的松弛素促进母体各器官发生一系列孕期生理改变以满足胎儿生长发育的需要。妊娠时母体外周血管显著扩张，外周血管阻力(SVR)降低，心输出量(CO)增加，同时肾血浆流量(RPF)和肾小球滤过率(GFR)也显著增加[9]。松弛素可使非妊娠期小鼠发生妊娠期外周循环的改变。给予非妊娠小鼠注射重组人松弛素(rhrelaxin)可模仿妊娠小鼠循环系统的变化，提示松弛素可能是引起妊娠期血管变化因素之一[10]。松弛素同样可引起孕期肾脏血管的改变，用渗透泵在非孕雌鼠和雄鼠皮下注入松弛素5 d可以降低肾血管阻力，RPF、GFR均有显著升高(25%)，松弛素可抑制大鼠肾小动脉平滑肌的收缩，与妊娠中期的大鼠离体肾小动脉肌源性收缩的减弱程度相似[11]。松弛素促使妊娠母体发生外周循环的改变提示，其在维持正常妊娠过程中具有重要作用，松弛素的缺失或减少可能导致包括妊娠期高血压疾病在内的一系列妊娠合并症的发生。目前认为，松弛素扩张外周血管的分子机制较为复杂，具有持续性扩血管与快速扩血管两种方式。快速扩血管效应是由松弛素激活血管内皮细胞上Gαi/o蛋白及其偶联的PI3K/AKT，从而使蛋白激酶B磷酸化，随后激活NO合酶(NOS)导致血管快速扩张，同时松弛素通过作用于VEGF受体反馈调节上述通路，抑制VEGF受体可增强快速扩血管效应[12]。松弛素也可发挥长达几天的持续扩血管的作用通路：松弛素与RXFP1结合，激活动脉明胶酶(gelatinases)活性，从而增加基质金属蛋白酶(MMP)的表达。实验发现，松弛素作用时间不同，MMP表达的种类有差异，孵育6 h后MMP－9显著升高，孵育3 d后MMP－2显著升高。此外，激活的明胶酶还可以水解大分子内皮素(big ET)的谷－亮氨酸键形成内皮素片段ET1－32，ET1－32可以激活血管内皮上ETb受体，提高NO合成，扩张血管。同时，松弛素还可以刺激成纤维细胞、血管内皮细胞释放VEGF，促进内皮细胞分泌MMP－2 [13]。松弛素对于血管的持续性扩张作用及其研究方法见图1。(4)松弛素与妊娠期高血压疾病：妊娠期高血压疾病的病因目前多认为是由于胎盘形成初期滋养细胞浸润不良，使得子宫动脉重塑障碍，继而子宫与胎盘血流供应不足和缺氧，导致血液中的炎症因子增多引起外周小动脉收缩，导致妊娠期血压升高，严重时伴有尿蛋白阳性、抽搐等表现。滋养细胞浸润不良是子痫前期发病中的重要环节，细胞因子、生长因子等均通过影响滋养细胞浸润最终导致子痫前期的发病。Chakraborty等[14]发现，促进滋养细胞增殖的信号通路包括ET与ETb受体结合后激活绒毛外滋养细胞丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)的磷酸化而使绒毛细胞增殖和迁移；高水平的内皮型NOS(eNOS)表达增加也促进绒毛细胞浸润增殖。目前尚无直接实验证明松弛素与滋养细胞浸润的关系，但滋养细胞能够分泌松弛素、VEGF和PGF等生长因子，并且表达相应受体，松弛素扩张血管的信号通路(如上述)均依赖ETb/eNOS通路，松弛素可能通过影响这些信号通路调控滋养细胞的浸润与增殖。松弛素促进子宫内膜蜕膜化，增加内膜新生血管数量，从而发挥对妊娠期高血压疾病的保护作用。在月经周期的分泌期后期及妊娠期，子宫内膜在高水平孕激素刺激下，内膜间质细胞广泛增殖分化，转化成大而圆、胞质丰富、多核且表型改变的蜕膜基质细胞。同时，还发生子宫内膜腺上皮分泌增加，螺旋动脉重铸，局部免疫细胞募集以及细胞外基质成分改变等变化。Founds等[15]对妊娠10～12周的绒毛组织与母体蜕膜组织进行全基因表达分析发现，6个月后发展成子痫前期患者的核型在蜕膜化和免疫功能方面的基因有缺陷，提示免疫细胞在内膜蜕膜化中有重要作用。Goldsmith等[16]在猴子中证实松弛素能促进非妊娠母猴子宫内膜血管新生，同时在子宫内膜募集更多淋巴细胞尤其是NK细胞，与妊娠期的改变相似。Gooi等[17]用松弛素基因敲除的妊娠大鼠进行实验，发现松弛素基因敲除组大鼠在妊娠中子宫动脉重塑受损，且大鼠鼠龄越大，子宫动脉僵硬度越差，分娩的胎鼠重量越小；松弛素基因敲除组大鼠子宫动脉细胞外基质较野生型组表达MMP2、10及TGF－β1基因显著降低，提示松弛素可能通过促进绒毛外滋养细胞分泌基质金属蛋白酶及细胞黏附分子参与子宫动脉重塑。Smith等[18]发现卵巢功能丧失的妇女在接受了捐卵和体外授精－胚胎移植后肾脏GFR水平较正常妊娠妇女减少，同时发展为子痫前期、分娩小于胎龄儿的可能性增加，这些妇女均补充了雌孕激素，但在整个妊娠期缺乏松弛素的作用，提示松弛素可能对子痫前期、胎儿生长方面具有保护作用，因此早孕期较低水平的松弛素可能通过阻碍子宫内膜蜕膜化而增加子痫前期发病率。松弛素与子宫动脉血流量的关系尚有争议，Conrad[19]认为妊娠期黄体分泌的松弛素能够扩张肾小动脉及外周小动脉，维持胎盘血流灌注，在妊娠期高血压疾病中起保护作用。Parry等[20]发现妊娠期松弛素缺乏会降低子宫动脉血流量，体外补充松弛素可通过提高子宫动脉灌注从而治疗子痫前期的高血压、蛋白尿等症状。但Anumba等[21]通过宫动脉多普勒阻力分数(DRI)衡量子宫动脉血流，发现DRI与患者血清松弛素水平与呈正相关，提示松弛素可增加子宫血管的阻力。此外，Unemori等[22]等在多中心双盲一期临床试验研究中，给予重度子痫前期患者72 h的松弛素注射治疗，发现其血压明显降低、全身及肾脏的血管收缩、胎盘的血液灌注均有所改善，提示松弛素在子痫前期的治疗中具有广阔应用前景。子痫前期患者血清松弛素水平较正常组有显著降低。Jeyabalan于2009年发现子痫前期患者在早孕期血清松弛素水平为对照组的50%，但Szlachter等在1982年对比相仿孕周的31例妊娠期高血压伴或不伴蛋白尿孕妇与正常孕妇血清松弛素水平，差异无统计学意义，这可能是由于子痫前期组患者较妊高症患者血清学变化更为显著，将子痫前期患者数据单独成组结果可能不同。(5)松弛素与自然流产、早产：松弛素对自然流产和早产的作用目前尚有争议。Goldsmith等[16]认为妊娠过程中松弛素升高会增加胎儿早产风险，这可能是由于松弛素具有使组织松弛，扩张血管等作用所致。黄千峰等[23]发现早产胎膜早破(PPROM)孕妇的血清松弛素水平高较足月胎膜早破(TPROM)孕妇显著升高。Vogel等[24]的一项前瞻性研究显示，松弛素可以作为早产的一个单独预测因子，早期胎膜早破患者的松弛素水平显著升高，其敏感性、特异性和阳性预测率均与胎儿纤维黏连蛋白(fFN)相似，提示松弛素是预测早产的良好指标，但早产是由多因素造成的不良妊娠结局，需要结合多种指标进行综合评估，提高早产预测率。与之相反的是，Anumba等[21]发现，有复发性流产史的孕妇松弛素水平在妊娠期间均低于正常妊娠组，而Davies等[25]分别检测了964例单胎妇女在24、28周的松弛素水平，发现松弛素水平与早产结局并无关联。Bain等[26]总结了既往对早产孕妇使用松弛素治疗的随机对照实验，发现松弛素并不能帮助早产孕妇延长孕周。
总之，松弛素预测胎儿早产的作用仍待进一步研究。
