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终末期肾脏病(ESRD)患者酸碱代谢失衡十分常见，其中以代谢性酸中毒最为常见。心血管事件是ESRD患者常见的死亡原因，占其死亡原因的50%以上，而心血管钙化是导致ESRD患者心血管疾病发生和发展的常见原因[1]，心血管钙化是细胞调节的众多基因与蛋白参与的主动过程，受体内酸碱环境的影响，并且一旦发生很难逆转，即使成功肾移植也不能缓解其进展[2]。因此，理解ESRD患者体内酸碱环境对血管钙化的影响及其机制，对于防治血管钙化、减少心血管事件的发生、改善生活质量及降低死亡率有重要意义。
ESRD患者均有不同程度的代谢性酸中毒，机体代谢异常导致有机酸产生过多及排出障碍，是ESRD患者酸中毒的最主要原因[3]。血液透析是常见的肾脏替代治疗方式，患者通过透析可清除体内过多的H＋，补充HCO3-，最终酸中毒得以纠正。透析液碳酸氢盐浓度通常为35～38 mmol/L，透析液轻度偏碱以便对抗透析间期的酸化作用[3,4]。若透析前血碳酸氢盐浓度为16～20 mmol/L，透析结束后可升至22～25 mmol/L[5]。这种间歇性的、轻度代谢性酸中毒在血液透析患者中的发生率为37%～70%[6]。所以透析前后的pH波动是维持性血液透析患者酸碱代谢特点。随着血液透析的规律进行，进行着血pH的节律交替变化。
心血管疾病是导致ESRD患者死亡的重要因素。Al－Aly等[7]研究发现，30岁ESRD患者的心血管疾病死亡率与80岁的正常人群相同。传统的心血管疾病危险因素如高血压、糖尿病、高龄、炎症[8]等并不能导致ESRD患者早期死亡率不断增长[9]。有研究表明，血管钙化及其严重程度是ESRD患者心血管疾病死亡率及全因死亡率的独立预测因子[10]。
在临床试验中，ESRD患者酸碱环境变化与血管钙化的关系尚未得出统一的结论。Kirschbaum[11]对21位血液透析患者使用40 mmol/L碳酸氢盐透析液在血液透析前后做统计分析，发现血液透析后患者血pH值增加，且三价磷酸盐比率升高，指出患者发生转移性钙化的风险增加。与上述结论相反，Oka等[12]对107例透析患者利用电子束CT(EBCT)进行冠状动脉钙化评分(CACS)，多因素分析发现血液透析患者透析前碳酸氢盐含量与CACS呈负相关，而血液透析前的pH与CACS无明显的相关性。Harris等[13]对9例血液透析患者给予不同的透析前及透析中pH值干预治疗，对他们进行异位钙化的风险评估，发现无明显差异。上述研究多属于观察性、横断面研究，对于评估ESRD患者酸碱环境与血管钙化的关系得出的结论均有一定的局限性，所以需要设计大规模随机对照的前瞻性试验来明确两者关系。
目前，体内外实验显示细胞外酸性环境抑制了血管平滑肌细胞钙化，而碱性环境则相反。Mendoza等[14]研究发现代谢性酸中毒可以抑制骨化三醇诱导的血管钙化及钙磷在软组织的沉积。并且行体外实验证明酸性环境可以抑制β甘油磷酸诱导的牛血管平滑肌细胞钙化。de Solís等[15]发现碱性环境可以促进β甘油磷酸诱导的牛血管平滑肌细胞的钙化，并且对肾衰竭大鼠进行腹腔注射碳酸氢钠后发现大鼠主动脉发生了明显钙化。当然，透析患者存在酸碱波动，但目前模拟透析患者酸碱环境变化对血管钙化影响的研究鲜有报道，有待进一步探索。
血管钙化的形成过程是一个与骨发育相似的主动地、可预防和可逆转的高度可调的生物学过程[16]。(1)血管平滑肌细胞(VSMC)转分化成成骨样细胞是ESRD患者血管钙化的重要机制[17]。正常情况下VSMC不表达碱性磷酸酶(ALP)，当终末期肾病时VSMC受上调的细胞核心结合因子α1(Cbfα－1)的影响可转化成软骨样或骨样细胞，并开始表达成骨相关蛋白，包括Cbfα－1、骨钙素、骨桥蛋白等，同时表达有活性的ALP，具备表达ALP和丰富的细胞外基质机制这两个条件后，转分化的VSMC能够主动沉积羟基磷灰石，进而导致血管钙化。(2)钙磷代谢紊乱尤其是高磷血症同样在ESRD患者血管钙化中起着重要作用[18]。高磷通过血管平滑肌细胞转分化、而高钙通过血管平滑肌细胞凋亡及基质小泡释放等机制发挥上述作用。钙磷在其中起着协同促进血管钙化作用。(3)血管钙化的调节因素参与了ESRD患者血管钙化的发生、发展过程。ESRD患者血管钙化是传统因素与非传统危险因素共同参与的病理过程[19]，基质γ－羧基谷氨酸蛋白、胎球蛋白、骨桥蛋白、骨保护素、骨形态形成蛋白7参与其中的调节。但其发病机制尚未完全清楚。类似研究同样认为[17]，血管钙化是一个基因与蛋白介导的主动调节过程，是钙化促进因素和抑制因素不平衡的结果。钙化促进因素包括成细胞生长因子23 (FGF－23)与klotho、骨形成蛋白2 (BMP－2)、ALP和磷酸吲哚酚(IS)等。钙化抑制因素包括焦磷酸盐、骨保护素(OPG)、基质Gla蛋白(MGP)等。
尽管目前代谢性酸中毒对于骨骼的影响机制较为清楚，但是它对于骨外钙化包括血管及其软组织钙化的影响机制尚未完全明确，从对骨骼方面的研究推测，酸中毒导致了钙盐的溶解，降低了骨骼矿物质含量，从而加重了骨外钙化尤其是血管的钙化。但是在肾衰竭模型中细胞实验却得出了相反的结论，即酸中毒对于血管钙化同样有抑制作用[20]。
酸中毒对于血管钙化的保护作用有两种机制，一种是理化机制，即酸中毒增加钙磷的溶解，调节与成骨相关的酶的活性，导致羟基磷灰石盐的产生减少和在血管及软组织的沉积减少，例如当pH值由7.4降至6.9时，羟基磷灰石盐的溶解度呈2～4倍增长[21] ；另一种是相对复杂的细胞机制，即酸中毒抑制了碱性磷酸酶的活性，抑制成骨细胞合成胶原及其他骨基质的形成等，近年来研究表明，酸中毒可通过抑制L型电压依赖性钙通道[22]或对ERK信号通路[23]的作用而影响了VSMC的钙化。
上述两种作用机制往往在酸中毒抑制血管钙化中共同参与，Yonova[24]研究认为，ESRD患者代谢性酸中毒不仅促进了钙磷沉积物的溶解，而且通过抑制甲状旁腺激素的分泌、抑制成骨及骨基质的形成、下调钠磷转运体(PIT－1)的表达等，最终阻断或抑制了血管平滑肌细胞对磷的摄取而起到了抑制血管平滑肌细胞凋亡或血管钙化的作用。Mendoza等[14]研究同样认为，酸中毒抑制血管钙化与其下调PIT－1的表达有关。目前研究主要集中在代谢性酸中毒抑制ESRD患者血管钙化的机制方面，而酸碱波动对血管钙化的影响机制尚需要进一步探索。
目前我们在临床工作中控制血管钙化主要着眼于控制钙磷代谢紊乱，纠正继发性甲旁亢的治疗，手段包括限磷饮食、降磷及拟钙剂等药物治疗、提高透析充分性等。从以上研究可以看到，慢性肾衰竭造成的代谢性酸中毒通过多种作用机制降低了骨外钙化尤其是血管钙化的风险，为此，在防治血管钙化方面，同样应重视ESRD患者体内的酸碱状态[25]。随着相关研究的越来越多，有助于我们对于ESRD患者体内酸碱环境的管理，降低心血管疾病发病风险，改善患者的预后，提高生存率。
