近年来，对甲基化机制研究与去甲基化治疗策略为骨髓增生异常综合征(MDS)临床治疗带来新思路，美国食品药品监督管理局(FDA)已经批准药物包括阿扎胞苷与地西他滨应用于临床。国内对于地西他滨经过近5年的研究认识已经初具临床经验。目前，相关研究结果显示阿扎胞苷可提高高危MDS患者生存质量，显著延长其总生存(OS)期与向急性髓细胞白血病(AML)转化的时间。与采用地西他滨治疗相比，在年龄≥65岁的高危老年MDS患者中疗效更为显著。阿扎胞苷应用于造血干细胞移植(HSCT)后维持治疗可延缓MDS患者复发。此外，低剂量阿扎胞苷在中、低危MDS患者中的应用仍在试验中。阿扎胞苷联合组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂、来那度胺及英夫利昔单克隆抗体等靶向药物的临床研究结果显示出一定疗效。由于阿扎胞苷尚未获得国家食品药品监督管理总局(CFDA)批准使用，对其疗效经验甚少。笔者拟就阿扎胞苷治疗MDS的剂量优化研究、不同亚型MDS的疗效以及阿扎胞苷联合用药治疗方案的前景进行综述。
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早在1963年，阿扎胞苷已由捷克斯洛伐克科学家Piskala于Sorm合成，此后从拉达克链轮丝菌(streptoverticillium ladakanus)发酵液中分离获得。2004年5月，阿扎胞苷成为美国食品和药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准上市的第1个用于骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome，MDS)的甲基转移酶抑制剂。由于阿扎胞苷可显著延长中危与高危MDS患者总生存(overall survival，OS)期，阿扎胞苷于2008年获欧盟上市许可。2010年，阿扎胞苷被美国国家癌症综合网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)列为中危与高危MDS患者Ⅰ类推荐药物，尤其推荐用于治疗不能耐受化疗的老年MDS患者。
阿扎胞苷为胞苷的5-氮杂类似物，通过整合RNA核糖核苷，抑制相关蛋白合成；亦可通过核糖核苷酸还原酶的作用转化成5-氮杂-2'-脱氧胞苷(5-aza-2'-deoxycytidine)的形式整合DNA以发挥作用；其优点在于可抑制DNA甲基化时的最大浓度并不会显著抑制DNA合成。这与其他同类药物地西他滨(decitabine)不同，后者则为通过特异性整合DNA脱氧核糖核苷，阻碍DNA甲基转移酶而发挥作用。由于阿扎胞苷尚未获得国家食品药品监督管理总局(China Food and Drug Administration，CFDA)批准应用于临床治疗，现对其疗效经验甚少。笔者拟就阿扎胞苷在MDS中的应用研究及其研究前景进行综述如下。
Cyrus等[1] 对阿扎胞苷单剂[剂量为75 mg/(m2·d)]皮下(subcutaneous)与静脉内(intravenous) 给药途径的药物代谢动力学差异进行比较，研究结果显示与静脉内给药途径相比，皮下给药途径呈现很高的生物利用度，其绝对生物利用度为89%(70%～112%)；阿扎胞苷皮下与静脉内给药途径的药物中位半衰期分别为(41±8) min和(22 ±1) min。无论是皮下或静脉内给药途径，剂量为75 mg/(m2·d)的阿扎胞苷单剂均可被很好耐受。2011年，Uchida等[2]为明确皮下与静脉内给药途径的区别而进行的1项Ⅰ/Ⅱ期临床研究结果表明，虽然阿扎胞苷静脉内给药途径的最高血药浓度比皮下给药途径高约3.7倍，但这2种给药途径所获得的血浆药物浓度-时间曲线下面积(area under curve，AUC)相当，阿扎胞苷的这2种给药途径的治疗安全性基本相似。
阿扎胞苷口服给药途径亦在进行修改临床试验。Garcia-Manero等[3]进行阿扎胞苷口服给药途径的生物效应研究，研究结果显示阿扎胞苷暴露量随口服剂量的增加而增加，最大耐受剂量为480 mg，平均相对口服生物利用度为6.3%～20.0%，初治患者的总缓解率(overall response rate，ORR)显著高于复治患者，分别为73%与35%。但阿扎胞苷在高剂量(600 mg)时，易发生剂量限制毒性，即3～4级腹泻。初步研究观察结果显示，阿扎胞苷口服给药途径的生物利用度显著低于皮下及静脉内给药途径；阿扎胞苷疗效与剂量的相关性关系尚需进一步深入研究。Lyons等[4]进行一项多中心、随机、开放的Ⅱ期临床试验，共纳入184例MDS患者，患者以低危患者为主，评估3种阿扎胞苷给药方案的疗效，这3种给药方案分别为：①阿扎胞苷75 mg/(m2·d)，d1～5，采用皮下给药途径，停药2 d，再应用2 d；②阿扎胞苷50 mg/(m2·d)，d1～5，皮下给药途径，停药2 d，再应用5 d；③阿扎胞苷50 mg/(m2·d)，d1～5，采用皮下给药途径。该临床试验结果显示，与阿扎胞苷应用7 d的标准方案相比，MDS患者采用上述3种阿扎胞苷给药方案均，可获得较好的血液学改善(hematologic improvement, HI)，并且第3种方案，即减低剂量的阿扎胞苷，可使MDS患者的血液学改善率、摆脱输血依赖发生率均高于其余两组。
综上所述，阿扎胞苷75 mg/(m2·d)×7 d方案推荐作为常规治疗方案；皮下给药与静脉内给药的药物代谢动力学及疗效相当。减低剂量的阿扎胞苷应用于低危MDS患者可有助于其摆脱输血依赖，改善患者生活质量。阿扎胞苷口服给药途径的疗效与安全性尚在摸索中。
基于癌症与白血病工作B组(Cancer and Leukemia Group B，CALGB)的3个临床试验(临床试验编号分别为CALGB8421、CALGB8921、CALGB9221)研究结果[5,6,7,8]，阿扎胞苷于2004年被美国FDA批准用于MDS的治疗，适用于国际预后评分系统(International Prognostic Scoring System，IPSS)评分高于中危-1的MDS所有亚型患者，阿扎胞苷亦为迄今唯一可显著延长高风险MDS患者OS期的药物。文献报道，MDS患者接受阿扎胞苷治疗后的总体反应率为49%～60%。该药可有效减少患者输血要求，提高患者生存质量，并延长患者向急性髓细胞白血病(acute myeloid leukemia，AML)转化或生存的时间，延长患者OS期[5,6,7,8]。
Fenaux等[9]进行的另一项国际性的多中心、随机Ⅰ/Ⅱ期临床试验研究(AZA-001)中，对358例高危MDS患者按照1∶1随机接受阿扎胞苷7 d标准疗法与常规支持疗法(conventional care regimens，CCR)，其中CCR包括最佳支持治疗(best supportive care，BSC)、低剂量阿糖胞苷治疗及高强度化疗(intensive chemotherapy，IC)。该研究结果表明接受阿扎胞苷治疗与CCR的MDS患者的中位OS期分别为24.5个月与15.0个月，二者相比，差异有统计学意义(P＝0.000 1)；且MDS患者向AML进展的中位时间分别为17.8个月与11.5个月，二者相比，差异有统计学意义(P<0.000 1)；同时，与CCR治疗方案相比，阿扎胞苷可使MDS患者的2年存活率增高近1倍，分别为50.8%与26.2%，二者相比，差异有统计学意义(P<0.000 1)。该研究结果证实阿扎胞苷可显著延长高危MDS患者的生存期。基于编号为AZA-001临床试验研究结果数据，Silverman等[10]进一步分析其中91例对AZA-001治疗方案有反应的MDS患者的疗程与疗效间的相关性关系，研究结果显示有反应的MDS患者接受中位疗程数为14个，患者接受2个疗程后的有效率为50%，6个疗程有效率为91%，12个疗程有效率可达100%，长期给药可使MDS患者获得生存益处。Fenaux等[11]比较阿扎胞苷与低剂量阿糖胞苷治疗MDS患者的疗效，研究结果发现接受阿扎胞苷治疗的MDS患者血液学反应与摆脱红细胞输血依赖的疗效更为显著，尤其在具有不良细胞遗传学核型、–7/7q及RAEB/RAEB-T的MDS患者中；两组MDS患者的中位OS期分别为24.5个月与15.0个月，二者相比，差异有统计学意义(P＝0.000 6)；两组患者2年存活率分别为54%与27%。同时，接受阿扎胞苷治疗的高危MDS患者的住院时间更短，分别为18.4 d与27.4 d，两者比较，差异有统计学意义(RR＝0.67；95%CI：0.65～0.80)，3～4级血细胞减低发生率更低；与接受CCR治疗MDS患者相比，接受阿扎胞苷治疗亦可显著延长患者低骨髓原始细胞数(20%～30%)，延长患者向AML进展的时间与患者OS期，并显著改善患者多项疾病指标[12]。同时，Seymour等[13]进一步分析编号为AZA-001临床试验中87例高危老年MDS患者，研究结果表明与接受低剂量阿糖胞苷治疗相比，阿扎胞苷可显著提高高危老年MDS患者的2年OS率，分别为55%与15%，二者相比，差异有统计学意义(P<0.001)。
总之，采用阿扎胞苷治疗方案与CCR相比，其在诱导血液改善方面更加有效，MDS患者OS期及其进展为AML的时间均得到显著延长，患者2年存活率增加1～2倍，具有显著的生存优势，且患者对阿扎胞苷治疗方案耐受性良好。在阿扎胞苷与低剂量阿糖胞苷治疗方案比较中，接受阿扎胞苷治疗的MDS患者可获得更好的血液学反应，更易摆脱红细胞输血依赖，其生存时间更长，尤其在复杂核型于较高危MDS患者中，其上述疗效更为显著。
目前，关于低危MDS患者应用阿扎胞苷治疗的安全性及有效性的相关研究仍仅限于Ⅰ/Ⅱ期临床试验阶段。Vigil等[6]进行1项临床试验编号为CALGB 9221研究中纳入44例低危MDS患者进行观察研究，研究结果显示MDS患者接受阿扎胞苷治疗后OR率为59%；接受阿扎胞苷治疗与接受BSC治疗MDS患者的OS期分别为44个月与27个月。Musto等[14]在一项纳入74例较低危MDS患者的回顾性研究分析中亦得出相似研究结果，其中治疗4个疗程以上的64例患者的OR率获得显著提高，经治疗有效的患者可获得更长的生存时间。Filì等[15]进行的一项Ⅱ期前瞻性临床试验对阿扎胞苷5 d疗法治疗促红细胞生成素抵抗或者伴有严重血细胞减少的低危MDS患者的安全性与有效性进行评估，具体给药方案为：阿扎胞苷75 mg/(m2·d)，d1～5采用静脉内给药途径，28 d为1个疗程。治疗后患者有效率可达约47%，完成治疗疗程的患者OR率可达58%，该疗程结束时，33%患者摆脱红细胞输注依赖，100%患者摆脱血小板输注依赖。总之，阿扎胞苷在较低危MDS患者治疗作用及最佳剂量仍需进行大样本量临床研究。
目前，唯一可治愈MDS的方法为造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)。HSCT后应用阿扎胞苷治疗方案可延长MDS患者的无事件生存(event-free survival, EFS)期与OS期，延缓其血液学复发时间，延长复发患者OS期。de Lima等[16]采用低剂量阿扎胞苷[剂量为8～40 mg/(m2·d)，d1～5]用于复发高危MDS与AML患者HSCT后的维持治疗。该研究结果显示，接受至少4个疗程治疗患者的1年EFS率与OS率分别为58%与77%。Platzbecker等[17]进行的1项Ⅱ期临床试验结果显示，对HSCT后MDS患者的出现复发趋势(外周血CD34＋供者嵌合性<80%)时，通过阿扎胞苷治疗可推迟HSCT后患者血液学复发时间；阿扎胞苷治疗有效率为80%，其中50%患者嵌合性可获得提高，并>80%，30%患者病情稳定无复发；当治疗有效患者中CD34＋供者嵌合性再次降至<80%时，继续应用阿扎胞苷进行治疗，最终患者血液学复发率为65%，中位延迟时间为231 d。由于上述阿扎胞苷治疗MDS的作用尚处于初步研究阶段，故需进一步深入研究的证实。
阿扎胞苷对骨髓移植失败的患者亦为有效的挽救治疗措施。Schroeder等[18]进行1项前瞻性Ⅱ期单臂多中心研究，探索阿扎胞苷与供体淋巴细胞输注(donor lymphocyte infusion，DLI)作为异基因造血干细胞移植(allogeneic HSCT，allo-HSCT)后复发AML及MDS患者的首选方案的可行性。该研究结果显示，allo-HSCT后复发AML及MDS患者接受阿扎胞苷与DLI治疗后的OR率为30%，其中完全缓解(complete response, CR)率为23%(7/30)，部分缓解(partial response, PR)率为7%(2/30)，对于伴有骨髓增生异常特征、较低原始细胞计数及不良细胞遗传学的患者，其接受该治疗方案更能获得较好的CR率。
以阿扎胞苷为基础的联合治疗方案仍在不断探索中。Soriano等[19]进行的1项Ⅰ/Ⅱ期临床试验研究结果显示，经阿扎胞苷联合丙戊酸、全反式维甲酸治疗后老年MDS患者ORR率为42%；其中，初治老年MDS患者反应率为52%，中位疗程为1个疗程时，患者可获得良好疗效。Raffoux等[20]进行的1项Ⅱ期临床试验研究结果显示，上述治疗方案可使老年MDS患者获得27% ORR率，中位OS期为12.4个月，且该研究结果发现接受更多个疗程治疗的老年MDS患者往往可获得更好血液学改善。Sliverman等[21]将组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase，H地西他滨)抑制剂伏立诺他与阿扎胞苷联合应用于MDS患者，经治疗后患者ORR率达83%。该研究结果表明MDS患者对于伏立诺他与阿扎胞苷联合应用是可耐受的，且该治疗方案适用于低危与高危MDS患者及AML患者。
此外，Sekeres等[22]首先尝试采用阿扎胞苷联合来那度胺治疗18例高危MDS患者，该治疗方案为阿扎胞苷75 mg/(m2·d)，d1～5，同时给予来那度胺10 mg/d，d1～21。该研究结果显示18例高危MDS患者治疗后，患者ORR率为67%，其中CR率为44%，HI为17%，且患者能良好耐受。Sekeres等[23]采用上述联合治疗方案对高危MDS患者机制治疗，并扩大样本量至36例，该研究结果显示患者ORR率为72%，其中16例(44%)获得CR，10例(28%)获得血液学缓解(hematologic response，HR)，中位OS期为13.6个月。阿扎胞苷联合来那度胺治疗方案较任一单药物治疗可使患者获得更好治疗反应率与缓解率，且其在高危MDS患者中疗效更佳。
Lee等[24]纳入149例MDS患者的研究显示，阿扎胞苷应用7 d的标准疗法与地西他滨应用5 d的标准疗法的ORR率(52.0%与63.5%)比较，差异无统计学意义(P＝0.155)；3级以上血细胞减少发生率(72.2%与79.6%)比较，差异有统计学意义(P＝0.040)；患者2年存活率(42.1%与42.2%)比较，差异无统计学意义(P＝0.944)。对于上述两组中身体状态较差的MDS患者，经阿扎胞苷与地西他滨治疗的生存时间(16.8个月与6.1个月)比较，差异有统计学意义(P＝0.012)。该研究结果表明，这2种药物均可有效治疗MDS患者，二者疗效无显著差异；并且对于身体状态较差MDS患者，阿扎胞苷应用7 d的标准疗法与地西他滨应用5 d标准疗法相比，前者可使MDS患者获得更好的生存优势。同年，Lee等[25]纳入300例MDS患者的回顾性研究发现，阿扎胞苷组(n＝203)与地西他滨组(n＝97)患者的ORR率分别为44%与52%，OS期分别为26.0个月与22.9个月，EFS期分别为7.7个月与7.0个月，患者1年内转化为白血病的几率分别为16%于22%，两组患者上述观察指标比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。然而，对于年龄≥65岁MDS患者，采用阿扎胞苷进行治疗者较采用地西他滨治疗具有显著生存优势(HR＝3；95%CI: 1.22～7.37；P＝0.017)；且采用地西他滨疗者3～4级血细胞减少、感染事件发生率更高。该研究结果表明，上述2种治疗方案在疗效上相似；但对于年龄≥65岁MDS患者，采用阿扎胞苷较地西他滨治疗，可使患者获得更好疗效及较少不良反应。
FDA推荐的阿扎胞苷用于MDS治疗的剂量为75 mg/(m2·d)，给药方式为IV或SC，28 d为1个疗程，每个疗程连续给药7 d，至少连续治疗4个疗程。阿扎胞苷7 d标准疗法对于治疗高危MDS患者疗效确切，长期用药可提高MDS患者生存率。低剂量阿扎胞苷应用于治疗中、低危MDS患者，尤其输血依赖者、红细胞生成素(erythropoietin，EPO)抵抗患者有一定疗效，具体疗效及不良反应仍需进一步临床试验予以验证。阿扎胞苷用于骨髓移植后的维持治疗安全有效，并且可推迟MDS患者血液学复发时间，对于骨髓移植失败复发MDS的患者亦具有一定疗效，可作为骨髓移植治疗后的辅助治疗方案。对于年龄≥65岁MDS高危老年患者，阿扎胞苷治疗为首选，可使患者获得显著生存优势。近年来，阿扎胞苷与丙戊酸、全反式维甲酸、来那度胺等联合应用于MDS治疗，亦获得很好疗效。阿扎胞苷的主要不良反应为胃肠道反应及骨髓抑制，其中骨髓抑制为导致药物减量影响疗效及患者不能完成治疗的主要原因。MDS人群个体化精准定位、剂量优化及联合治疗方案的相关探索将是阿扎胞苷未来研究方向。
