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肝脓肿是一种肝脏受到病原体侵犯的感染性疾病。早期引起肝脓肿的病原体主要为蛔虫或阿米巴，随着生活条件的改善，大肠埃希菌成为主要致病菌。我国在1982年正式报道了第1例肺炎克雷伯菌肝脓肿病例[1]，随后许多亚洲以及欧美地区有关肺炎克雷伯菌肝脓肿的报道相继出现。目前，由肺炎克雷伯菌所致的细菌性肝脓肿已占肝脓肿的43%～66%[2]。研究发现，引起肝脓肿的肺炎克雷伯菌大多具有高黏液性，属于高毒力株(hvKP)，在2012年柳叶刀杂志上发表的1篇文章中，Siu等[3]认为hvKP所致肝脓肿是一种新的侵袭性感染性疾病。hvKP不仅能导致肝脓肿，还可引起转移性感染，如菌血症、脑膜炎、眼内炎及坏死性筋膜炎等，严重者可危及生命。Li等[4]还发现，在由肺炎克雷伯菌引起的感染中，hvKP所占的比例由2010年的25.5%上升到2012年的54.5%，可见，hvKP的意义越来越大。为提高临床及实验室对hvKP肝脓肿的认识，现将相关的临床和实验研究进展综述如下。
与普通肺炎克雷伯菌相比，hvKP可感染既往健康且年轻的社区居民，故hvKP肝脓肿多见于医院门诊就诊者。男性多于女性，男女比例为1.5～2.5∶1 [5]。随着年龄的增加，由于中性粒细胞吞噬hvKP的能力减弱，中老年患者成为hvKP肝脓肿的高危人群[6]。文献报道，肺炎克雷伯菌肝脓肿患者中糖尿病患者高达53.77%[7]，糖尿病患者患肺炎克雷伯菌肝脓肿的机会显著高于非糖尿病患者[8]，因而将糖尿病作为hvKP肝脓肿的主要易感因素。
90%～95%的肺炎克雷伯菌肝脓肿患者表现有发烧、寒战，右上腹疼痛也是常见的表现，约1/4的患者还伴有恶心、呕吐，也有患者有厌食、腹泻、黄疸、右侧胸腔积液等症状，但这些表现都不具有特异性。对于门诊就诊的原发且无胆道疾病的患者，出现以上症状应提高警惕，因为这些可能是hvKP肝脓肿的表现。
hvKP具有侵袭性，容易转移至其他部位引起新的感染。研究发现，当糖尿病患者糖化血红蛋白水平高、肝脓肿直径<5 cm时更易发生转移[9]。转移可造成各种严重的肝外脓肿，骨、关节、肌肉、筋膜、皮肤软组织、胸膜、前列腺、肾脏以及脾脏均可受累，眼、脑膜、中枢神经系统和肺是最常见的转移部位，其中感染性眼内炎和脑膜炎是两个主要的转移表现，而转移至血液导致感染性休克是最危险的并发症。出现多处转移的患者死亡率明显升高[3]。
hvKP肝脓肿并发眼内炎的比率为0.83%～11%[10,11]，老年糖尿病患者是并发眼内炎的高危人群，糖尿病患者眼内炎的表现可先于肝脏的表现[12]。Yang等[10]发现，62.5%并发眼内炎的患者是在无眼部症状、入院确诊肝脓肿并及时给药治疗的过程中，眼部出现症状被诊断的，这就体现了并发眼内炎的特点：即使给予合适的抗生素治疗或者手术干预，病情发展仍然十分迅速，患者视力仍然不能恢复甚至失明。尽管如此，早期诊断和及时治疗仍是避免致盲的先决条件[12]，还可防止感染由患侧转移至对侧[10]。
hvKP肝脓肿并发脑膜炎时，患者可有意识改变、癫痫发作、脑积水，也可出现脑脓肿等表现，预后比较差，Chang等[13]研究的9例并发脑膜炎患者中有4例死亡，死亡率高达44.4%。
超声和CT是用于诊断hvKP肝脓肿的影像学诊断方法，hvKP肝脓肿常常发生于单叶(多为右叶)，表现为单个并且为多房的实性脓肿[3]。研究显示，B超诊断的敏感性可达96%，而CT诊断敏感性则高达100%[14]。脓肿的超声特点是脓液量较少，多为实性，边缘模糊或不规则。CT表现为低密度影，脓肿比周围正常肝实质的信号衰减少，无边缘增强现象，CT增强扫描时脓肿壁呈边缘增强。Lee等[15]认为肝内有薄壁、含坏死碎屑的脓肿，肝外有转移感染灶、无潜在胆道疾病的CT表现是hvKP肝脓肿最重要的影像学预测因子。
hvKP肝脓肿的另一个影像学特点是脓肿内常有气体生成[7]，其气体生成的比率明显高于非肺炎克雷伯菌肝脓肿[8]。Wang等[16]还发现血糖控制不佳者脓肿内气体形成及气体/脓肿体积比均明显高于血糖控制良好者，这一现象的原因可能是，在无氧特别是高糖条件下，肺炎克雷伯菌可发酵组织中的葡萄糖而产生二氧化碳。
尽管肺炎克雷伯菌肝脓肿具有较为明显的影像特征，但由于肝脓肿和肝肿瘤在影像表现上具有一定的相似性[17]，因而可导致误诊，5.84%～30.67%的肝脓肿患者曾被误诊为肝癌[18,19]，应当引起注意。
病原学检查是hvKP肝脓肿最有力的诊断依据。在抗生素使用前进行肝脓肿穿刺，取穿刺液进行细菌学检查，若涂片可见较为粗大、带荚膜的革兰阴性杆菌或培养有高黏液性状的肺炎克雷伯菌生长则可帮助诊断。hvKP肝脓肿的病原菌一般为单一菌，很少合并其他细菌感染。其他实验室检查可有白细胞增多，血沉加快，C反应蛋白、总胆红素、丙氨酸转氨酶、碱性磷酸酶升高，血小板减少、贫血和低蛋白等发现。
CPS是hvKP最重要的毒力决定因子。大量的证据表明，CPS可使hvKP逃避宿主的免疫攻击，如抵抗补体介导的血清杀菌作用和补体调理的吞噬作用，还有研究发现，hvKP被中性粒细胞吞噬后仍能抵抗胞内的杀菌作用，并随着白细胞到达肝脏及其他部位，导致肝脓肿和侵袭感染[20]。因此，与CPS及其合成相关的基因是hvKP毒性的关键。如K1型所携带的magA基因(后被更名为wzyKpK基因)，位于CPS基因簇上，与肝脓肿的形成和感染转移相关；黏液表型调节基因(rmpA)通过其编码的RmpA蛋白可激活CPS的表达，从而增加荚膜的产量[21]，与菌落的高黏液表型相关，引起肝脓肿的hvKP几乎全部携带rmpA基因[22,23]；CPS的上游基因clpP和clpX基因可编码ClpPX复合物，增加CPS的合成[24]；调节基因kvgA–kvgS也有助于CPS的合成[25]。
荚膜的高产量可使hvKP具有高黏液表型，这种表型可通过拉丝试验(String test，ST)进行检测。ST试验是将肺炎克雷伯菌接种在含5%羊血的琼脂平板上，37 ℃培养16～18 h后，用接种环轻轻向上挑起菌落，如不能挑起黏液丝或黏液丝长度<5 mm，则ST试验阴性；若黏液丝长度≥5 mm，则ST试验阳性[3,26]。
(1)荚膜分型：根据CPS的不同，可将肺炎克雷伯菌分为不同的荚膜型，目前共发现79个型，但hvKP主要属K1、K2、K5、K16、K20、K54和K57型，而其中K1和K2型的毒性最强。Siu等[3]认为几乎所有引起肝脓肿的肺炎克雷伯菌都来自K1和K2两种型别，国内研究则显示，尽管从肝脓肿脓液中分离出的肺炎克雷伯菌中近80%为K1或K2型，仍有约20%为非K1和非K2型[27]。另一项研究证实，除K1和K2型外，K57型也是引起国内肝脓肿的重要型别，K1、K2、K57型以外的其他型别也可能导致肝脓肿[23]。可见，除了最主要的K1和K2型，应当重视我国其他型别肺炎克雷伯菌引起的肝脓肿。(2)多位点序列分型(MLST)：选取肺炎克雷伯菌的7个管家基因rpoB、gapA、mdh、pgi、phoE、infB和tonB，进行扩增和测序，每个管家基因具有一定的等位基因数，每株细菌每个管家基因分别对应其中的一种等位基因，7个管家基因所对应的等位基因的排列组合就对应1个序列型，这种分型方法就是多位点序列分型。研究发现，K1型的序列型均为ST23型或该型的单位点变异，K2型具有11个分型，而其中最多的为ST65型，该型与ST23型具有3个位点的变异，ST23型、ST23的单位点变异型和ST65型占所有引起肝脓肿肺炎克雷伯菌的80%[22]。可见，导致肝脓肿的hvKP在序列分型上表现出一定的聚集性，也可以为临床提供信息，值得关注。
除了与CPS相关的基因，hvKP还携带其他毒力因子，如allS基因，可保证肺炎克雷伯菌在有氧和无氧条件下都能利用尿素囊而获得碳源、氮源和能量来源；kfu基因介导铁的摄取，研究发现几乎所有高毒力的K1型均携带此基因[28]；气杆菌素(aerobactin)是一种铁载体，可与宿主的转铁蛋白竞争铁离子，也与菌落的黏液性相关，也是一种重要的毒力因子。
现有研究发现，引起肝脓肿的hvKP来源可能有2个：1个是肠道，因为有证据表明，健康成年人粪便中K1、K2型肺炎克雷伯菌的携带率达23%[29]，粪便携带的K1型肺炎克雷伯菌与引起肝脓肿的肺炎克雷伯菌在序列分型上密切相关[30]，肠道分离与肝脓肿分离的肺炎克雷伯菌携带一致的毒力基因，且半数致死量相同[31]。这些定植在肠道的细菌可通过侵犯肠黏膜进入门静脉，继而到达肝脏而引起感染。另1个来源是血液，Lin等[20]认为，吞噬了hvKP的中性粒细胞可随血流到达肝脏，并有助于肝脓肿的形成。血流中的hvKP能抵抗血清的杀菌作用和白细胞吞噬作用，经肝动脉进入肝脏后，易于在肝脏停留，进而形成脓肿。然而，尚缺乏研究说明为何在肠道内的肺炎克雷伯菌离开肠道后具有较强的生长繁殖和传播能力。
hvKP已成为亚洲乃至世界范围肝脓肿的主要致病菌，由此引发的病死率在2%～18%之间[3]。由于高毒力株的存在，病原菌转移导致的并发症较为严重，特别是最近报道的高毒力合并高耐药株的出现，使治疗的难度加大。因此，必须采取有效的感染防控措施以防止耐药质粒传递至hvKP，防止"超级细菌"的产生和扩散。医生应有足够的认识并给予重视，对肝脓肿进行正确诊断，对并发症早发现、早诊断，及时给予正规的治疗。
