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• 专家笔谈新生儿呼吸支持治疗 •
早产儿呼吸窘迫综合征的呼吸支持策略及研究进展
中国小儿急救医学, 2014,21(10) : 613-616. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1673-4912.2014.10.001
摘要

新生儿呼吸窘迫综合征(respiratory distress syndrome，RDS)多见于早产儿，胎龄越小，发病率越高。近年的大规模随机对照研究突出了产房内开始的持续气道正压通气(continuous positive airway pressure，CPAP)在RDS防治中的重要作用，对于生后有自主呼吸的早产儿，产房内应用CPAP优于气管插管，而预防性应用肺表面活性物质(pulmonary surfactant，PS)不再具有优势。2013版欧洲新生儿RDS防治指南推荐有患RDS风险的早产儿生后均应立即接受CPAP支持，初设呼气末正压至少6 cmH2O(1 cmH2O＝0.098 kPa)；对于患RDS的早产儿，最理想的处理是生后CPAP以及早期解救性PS应用。而需要气管插管的早产儿应尽早接受PS替代治疗。不能耐受CPAP的患儿更换通气模式为无创正压通气可能降低拔管失败率。目前有多种策略来缩短机械通气时间并增加无创通气的成功率。患RDS的极早产儿应常规接受咖啡因治疗以提高撤机成功率，并降低支气管肺发育不良的发生率。生后1～2周后仍不能脱离呼吸机者，需接受小剂量递减地塞米松治疗，但应避免生后1周内应用地塞米松以及较大剂量应用。

引用本文: 王颖, 桑田. 早产儿呼吸窘迫综合征的呼吸支持策略及研究进展 [J] . 中国小儿急救医学,2014,21 (10): 613-616. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1673-4912.2014.10.001
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1　概述

新生儿呼吸窘迫综合征(respiratory distress syndrome，RDS)是由于肺表面活性物质(pulmonary surfactant，PS)缺乏以及肺结构不成熟所致，多见于早产儿，胎龄越小，发病率越高。2010年EuroNeoNet的数据显示，RDS发生率：胎龄24～25周为92%，26～27周为88%，28～29周为76%，30～31周为57%[1]。RDS的典型临床表现为出生当时或生后很快发病，并在48 h内持续进展。包括紫绀、呻吟、吸气性凹陷及气促，如不及时治疗，可因进行性缺氧和呼吸衰竭而死亡，存活者在生后2～4 d开始恢复。Vermont Oxford新生儿协作网对新生儿RDS的定义为吸入空气时PaO2<50 mmHg(<6.6 kPa，1 mmHg＝0.133 kPa)、出现中央性紫绀、需吸氧才能维持PaO2>50 mmHg(>6.6 kPa)，并同时具有典型的胸部X线表现。

由于早期PS及辅助通气的应用，典型RDS已不多见。近年的大规模随机对照研究突出了产房内开始的持续气道正压通气(continuous positive airway pressure，CPAP)在RDS防治中的重要作用，2013版欧洲新生儿RDS防治指南不再规定预防性应用PS的胎龄范围，而更加强调了无创呼吸支持的早期应用对早产儿RDS的治疗作用[2]。

2　PS的应用

PS制剂的出现对于新生儿呼吸领域具有革命性的意义。目前已达成共识的有，天然PS在减少气漏以及降低病死率方面优于仅含磷脂的人工PS[3]。与100 mg/kg的贝拉康坦(beractant，切碎牛肺提取)或100 mg/kg的猪肺磷脂(固尔苏®)相比，200 mg/kg的猪肺磷脂治疗RDS的存活率更高[4]。随机研究显示，多次给予PS优于单次给予[5]，因此，如果有持续需氧或需要机械通气等RDS进展的证据，应使用第二剂，甚至第三剂PS[2]。目前，大部分临床试验仍采用传统的气管插管内给入PS的方法，与PS后继续机械通气相比，采取"INSURE"技术(气管插管-给予PS-拔管使用CPAP)可以减少机械通气的可能，支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)发生率也随之降低[2]。为减少或避免PS应用相关的气管插管及呼吸机相关肺损伤，针对CPAP支持下的早产儿有一些创新的PS给药方法，包括通过很细的气管插管使新生儿在自主呼吸的驱动下吸入PS，以及雾化吸入PS等，但均未广泛应用[2]。

近年来，由于提倡生后早期CPAP支持，关于PS应用时机方面的观点有所转变。2001年发表的系统综述显示，给予极早产儿预防性应用PS效果最优[6]，但是气管插管本身即是危险因素之一。近期的大规模临床试验发现，早期应用CPAP，结合选择性给予PS比常规预防性应用PS更具优势，不仅可减少插管率，病死率以及慢性肺疾病发生率也更低[2]。选择性应用PS的指征为：胎龄<26周者需氧浓度>0.30；胎龄>26周者需氧浓度>0.40[2]。当然，仍有一部分早产儿需要在生后即接受早期PS治疗，包括母亲产前未接受激素治疗的极早产儿以及生后需要气管插管机械通气的早产儿[2]。

3　无创呼吸支持
3.1　CPAP

在大规模随机对照试验之前，2002年发表的系统综述比较了早期与延迟使用气道持续肺扩张压(continuous distending pressure，CDP)通气对早产RDS患儿的疗效，发现早期CDP可显著降低间歇正压通气(intermittent positive pressure ventilation，IPPV)使用，但两组病死率差异无统计学意义[7]。气管插管拔管后应用CPAP，PEEP至少5 cmH2O(1 cmH2O＝0.098 kPa)还可以减少再插管率[8]。但是，随后的研究以及2005年更新的另一篇系统综述提出：<32周的极低出生体重儿并未因早期nCPAP而获得任何益处，包括减少IPPV的使用[2]。2007年发表的系统综述对比了有RDS风险的早产儿接受早期PS＋nCPAP与选择性应用PS＋机械通气的差异，发现早期应用PS组获益更多，包括机械通气率低，BPD发生率低以及更少的气漏综合征[9]。但是，该综述纳入的6项研究中有4项PS组早产儿并未常规接受早期CPAP支持。

随后陆续发表的较大规模的多中心随机对照试验再次评价了早期CPAP在早产儿RDS治疗中的作用。澳大利亚协作组开展的COIN(CPAP或气管插管)试验纳入610例250/7～286/7周有自主呼吸的早产儿，比较早期CPAP(8 cmH2O起始)与气管插管机械通气的疗效差异。气管插管组100%用PS，而CPAP组只有46%用PS。研究发现，生后28 d时，CPAP组患儿的死亡或需氧率显著低于机械通气组(OR：0.63；95% CI：0.46～0.88；P＝0.006)，校正胎龄36周时CPAP组早产儿的死亡或BPD发生率(33.9%)仍略低于机械通气组(38.9%)，但差异无统计学意义。此外，CPAP组发生气胸较多，机械通气时间较短[2]。

目前，最大规模的随机对照试验为2010年发表的SUPPORT研究，共纳入1 316例240/7～276/7周早产儿，随机分为两组，PS组生后1 h内应用PS，随后继续机械通气并采取较严格的拔管条件，CPAP组在产房即给予CPAP无创通气(PEEP＝5 cmH2O)，并选择性应用PS，之后采取更低的拔管条件。两组早产儿的死亡或BPD发生率差异无统计学意义，但是，CPAP组早产儿插管率更低，接受激素治疗更少[2]。需要指出的是，两组患儿在应用PS后拔管条件的差异使得结果判定较为模糊，如PS组采用InSurE(INtubation SURfactant Extubation)策略给予PS，那么可能会有不同的结论。

Vermont Oxford协作组产房处理研究将648例胎龄260/7～296/7周的早产儿随机分为3组，分别接受预防性PS治疗＋机械通气、预防性PS治疗后拔管＋CPAP以及CPAP＋选择性应用PS。该研究修正了SUPPORT研究的不足，发现后两组早产儿在校正胎龄36周时的死亡或BPD发生率低于第1组，但差异均无统计学意义。值得注意的是，CPAP组早产儿中有48%未气管插管，54%未应用PS[2]。

2012年的系统综述再次比较了预防与选择性应用PS对早产儿的效果，纳入的11项研究中有9项是在提倡早期CPAP之前进行的[2]，即这些研究中选择性应用PS组早产儿并未接受早期CPAP，通过对这9项研究的分析提示预防性应用PS更优。但是，另两项较新且更大规模的研究中，所有早产儿生后均接受CPAP支持[2]，对这两项研究的分析提示，早期接受CPAP支持并选择性应用PS的早产儿受益更多。因此，综合这11篇研究，预防性使用PS不再具有优势[10]。

以上研究结果提示，对于生后有自主呼吸的早产儿，产房内应用CPAP优于气管插管，同时不逊于预防性应用PS。2013版欧洲新生儿RDS防治指南(以下简称指南)推荐所有有患RDS风险的早产儿均应生后立即接受CPAP支持，设定PEEP至少为6 cmH2O，对于患RDS的早产儿，最理想的处理是生后CPAP＋早期解救性PS应用(A级证据)[2]。2014年美国儿科学会发表的政策声明提出，可将生后立即接受CPAP支持并选择性应用PS作为经典预防或早期应用PS的另一种选择(证据等级：强烈推荐)[11]。采用不同的装置提供CPAP，并不影响长期预后[2]。但装置与患儿的接触面较为重要，系统综述显示，短双鼻塞优于长单鼻塞[12]，也有研究支持鼻罩的应用[13]。

3.2　无创正压通气(nasal intermittent positive pressure ventilation，NIPPV)

三项小规模研究均提示与nCPAP相比，同步NIPPV可减少再插管率，但是这些研究未评价胃肠道穿孔发生率的情况[14]。Meneses等[15]纳入200例胎龄260/7～336/7周的早产儿，随机接受早期NIPPV或nCPAP支持，生后72 h内需要机械通气的比例分别为25%和34%，但是差异无统计学意义，亚组分析提示在生后24～72 h期间，NIPPV组拔管成功率显著高于nCPAP组(无论接受PS治疗与否)，并且两组早产儿胃肠道并发症无差异。其后随机对照研究提示NIPPV显著降低生后第1周有创机械通气比例、机械通气持续时间，并且BPD发生率显著低于nCPAP组[2]。但是，纳入1 009例胎龄<30周的超低出生体重儿的大规模随机对照研究并未提示NIPPV组较nCPAP组有任何优势，两组早产儿的死亡或BPD发生率无显著差异，此外，气漏、坏死性小肠结肠炎发生率以及呼吸支持时间均无显著差异[16]。因此，指南对NIPPV并未做明确推荐，仅提出其可能降低拔管失败率，但是不能改善长期预后(A级证据)[2]。

3.3　高流量鼻导管吸氧(high flow nasal cannula，HFNC)

HFNC指的是采用细小呈锥状的鼻导管提供流量>1 L/min的氧气或浓度氧。HFNC可用于提供高浓度的氧气，当流量>2 L/min时，还可以产生PEEP[17]。在一些早产儿中心，HFNC已用作CPAP的简易替代。与传统HFNC相比，加温加湿高流量吸氧(HHHFNC)的鼻黏膜损伤更少[18]。但是，HFNC提供的PEEP不恒定，有关其有效性及安全性的高质量随机对照试验仍欠缺[19]。HFNC在改善潮气量、减少呼吸功等方面可能与nCPAP效果相似，对于<1 kg的婴儿，流量一般设为2～4 L/min，而4～6 L/min适用于体重更大一些的婴儿，但是，仍需要大规模随机对照试验比较二者关系，目前尚不能对HFNC的使用做出推荐[2]。

4　机械通气
4.1　机械通气模式与策略

各种模式的机械通气均与肺损伤有明确关联，短期可导致气漏，如气胸或肺间质气肿，远期则与BPD相关[20]，因此，要尽量缩短机械通气时间(B级证据)[2]。但是，对于生后无自主呼吸或无创通气失败的婴儿，仍需要机械通气(B级证据)[2]。需要气管插管的早产儿应尽早接受PS替代治疗[11]。机械通气的模式主要有IPPV以及高频振荡通气(high frequency oscillatory ventilation，HFOV)。HFOV与IPPV同样有效[21]，通气策略较模式更为重要。目前推荐HFOV作为解救措施的证据尚不充分，因其会增加脑室内出血的风险[22]。也有多中心随机对照研究并未发现HFOV增加脑损伤的风险[23]。指南提出HFOV作为解救措施可能有效(B级证据)[2]。我国郑州大学第三附院进行的随机对照研究纳入366例胎龄<32周、生后24 h内需机械通气的极低出生体重RDS患儿，比较HFOV和SIMV-PSV作为初始通气模式的预后，发现高频组死亡或BPD发生率显著低于常频组(OR：0.42；95% CI：0.25～0.71；P＝0.001)，两组的脑室内出血发生率无显著差异，并且在校正月龄18个月时高频组的神经发育预后显著优于常频组[24]。仍需要更多临床试验支持HFOV的使用。

4.2　缩短机械通气时间的策略

机械通气的目的是在呼吸周期中保持肺泡处于开放状态，从而达到理想的肺容量。但需要避免过度通气，因为低碳酸血症会增加BPD和脑室旁白质软化的风险(B级证据)[2]。当血气分析满意以及自主呼吸建立后，应尽快开始撤机。在应用PS治疗后设定目标潮气量以及压力支持模式，可以使吸气峰压自动逐步下调，从而避免低碳酸血症，降低呼吸机相关肺损伤风险并且缩短机械通气时间，从而降低BPD的发生率(A级证据)[2]。当常频通气平均气道压6～7 cmH2O或高频通气CDP 8～9 cmH2O时，可尝试拔管[2]。而在较低参数机械通气上维持更长时间并不能增加拔管成功率[2]。

目前有多种策略来缩短机械通气时间并增加无创通气的成功率。

4.2.1　咖啡因

甲基黄嘌呤类生物碱(咖啡因、茶碱、氨茶碱)用于治疗早产儿呼吸暂停已有超过40年的历史[25]。其中咖啡因半衰期较长，不良反应较小，应用最为广泛[2]。有关咖啡因最大规模的随机对照研究是咖啡因与早产儿呼吸暂停临床试验，该研究共纳入2 006例出生体重500～1 250 g的早产儿，自2006年始，Schmidt等陆续发表多篇该临床试验的研究成果。新生儿期接受咖啡因治疗可以降低BPD以及严重的早产儿视网膜病变发生率，校正月龄18个月时脑瘫及认知落后发生率较低以及校正年龄5岁时大运动发育更好[2]。有关该研究人群的亚组分析进一步提示，已经出现呼吸暂停和(或)需要呼吸支持的早产儿(包括有创及无创通气)接受咖啡因治疗受益更多，并且早期治疗(生后3 d以内开始)对缩短机械通气时间更为有效[2]。因此，患RDS的极早产儿在准备撤机时应常规接受咖啡因治疗以提早拔管，降低BPD发生率[26]。但是，对于咖啡因是否适用于未接受呼吸支持的早产儿以预防呼吸暂停以及自主呼吸尚未建立的机械通气早产儿，尚无充足证据[2]。

4.2.2　允许性高碳酸血症

允许性高碳酸血症有助于更早拔管，从而缩短机械通气时间，改善生存率，已在临床广泛应用[2]。目前广泛接受的标准为生后5 d内pH不低于7.22，之后不低于7.20[2]。

4.2.3　激素

地塞米松有利于拔管以及减少BPD的发生，但是，生后1周内应用地塞米松会增加脑瘫风险[2]。因此，应避免在生后早期使用大剂量地塞米松，是否应用激素治疗应权衡利弊，发生BPD风险越高者，受益越多。2010年美国儿科学会推荐生后1～2周后仍不能脱离呼吸机者，需接受小剂量[<0.2 mg/(kg·d)]地塞米松治疗[27]。也有研究提出更小剂量[0.05 mg/(kg·d)]的地塞米松也对拔管有帮助，但长期随访研究仍欠缺[28]。

4.2.4　其他

对早产儿呼吸管理大规模随机对照临床试验未发现吸入一氧化氮对早产儿有任何明确益处，因此，目前指南不推荐吸入一氧化氮来预防BPD的发生[2]。

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