探讨IgA肾病合并慢性重度和侵袭性牙周炎的临床特点。
2013年11月至2014年12月在中日友好医院肾内科住院预行肾穿刺病理活检的患者共436例，对其进行肾脏病理学检查和牙周检查。依据肾病理检查的结果将患者分为IgA肾病(165例)和非IgA肾病(271例)，IgA肾病进一步根据改良Haas分级系统分级。牙周炎分为无牙周炎(51例)、慢性牙周炎(325例)和侵袭性牙周炎(60例)，慢性牙周炎又进一步分为轻、中、重度(分别为59、142、124例)，并用酶联免疫吸附法测定患者龈沟液中白细胞介素(IL)1β与IL-6水平。本研究通过中日友好医院伦理委员会批准。
436例患者发生牙周炎的比率为88.3%(385/436)，IgA肾病患者合并重度和侵袭性牙周炎的比率明显高于行肾穿刺活检的肾病患者(P<0.05)，不同程度慢性牙周炎与IgA肾病病理分级间呈正相关关系(r＝0.48，P<0.001)。IgA肾病合并慢性重度牙周炎和侵袭性牙周炎患者与其他类型的IgA肾病患者相比，病理较重，发作性肉眼血尿增多，24 h尿蛋白定量、血三酰甘油和尿酸水平明显升高，而肌酐清除率明显较低，牙周袋深度和牙周附着丧失明显升高，龈沟液中IL-1β与IL-6的表达水平也明显升高(均P<0.05)。
IgA肾病患者合并慢性重度牙周炎和侵袭性牙周炎的比率明显升高，慢性牙周炎与IgA肾病的发生发展相关，且合并慢性牙周炎和侵袭性牙周炎的IgA肾病患者病情更重。
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研究已经证实牙周病在很多系统性疾病的发生、发展中起到了协同、促进等作用[1]。牙周病和糖尿病相互促进，而且血糖的控制需要同时辅助控制牙周炎[2]。牙周炎和心脑血管病、类风湿关节炎、孕妇早产、血液病以及消化道肿瘤等都有密切相关性[3,4,5,6]。近年流行病学研究发现牙周炎可能与慢性肾脏病有一定关联[7]。IgA肾病(IgA nephropathy，IgAN)是我国最常见的肾小球疾病，患病率占原发性肾小球肾炎的40.0%～47.2%[8,9]。IgA肾病的确切发病机制尚未阐明，有研究表明IgA肾病的发病、进展乃至病情恶化常与感染、黏膜免疫反应密切相关，多种因素参与IgA肾病的发生及进展。慢性牙周炎类似于扁桃体炎，是常见的慢性感染性病灶，与黏膜免疫有关，可引起全身炎性反应。当前我国成年人中80%～97%患有不同程度的牙周疾病，其中重症牙周炎占人群的5%～20%[10]，本研究对二者的相关性进行了深入的研究。
选取2013年11月至2014年12月于中日友好医院肾内科住院预行肾穿刺病理活检的患者共436例，男197例，女239例。年龄14～72(52.4±20.8)岁。入选标准：同意接受牙周状况检查及肾穿刺活检术并签署知情同意书。本研究已通过中日友好医院伦理委员会批准(批件号：2013-KY-3)，所有受试者均签署了知情同意书。
记录患者的一般资料，包括年龄、性别、病程、体格检查和实验室检查结果，然后分别进行肾脏病理学检查和牙周检查。
所有受试者均行肾穿刺活检，取出3条肾组织分别送光镜、免疫荧光和电镜检查。
所有检查均由同一名口腔牙周主治医师完成，采用常规口腔检查方法，利用口镜、社区牙周指数(CPI)探针，测量每例受检者全口牙周袋深度(PD)和牙周附着丧失(CAL)，并拍摄全口曲面断层片和前牙区的根尖片。
收集龈沟液之前记录PD、CAL等临床指数，刮除龈上牙石、菌斑，漱口，休息15 min，吹干牙面，棉卷隔湿。用Whatman滤纸条轻轻插入取样位点牙周袋底停留30 s，获取龈沟液标本，口内6个区每区选取1个牙周袋最深的位点。6个滤纸条放入同一个EP管中称重，记录取样前和取样后的差值，即龈沟液的质量，–70 ℃保存。向内置龈沟液滤纸条的EP管中加入500 μl磷酸盐缓冲液(PBS)，离心吸取上清液待检。采用双抗体夹心酶联免疫吸附法(ELISA法)试剂盒(美国R&D公司)测定样本中白细胞介素(IL)1β、IL-6水平，严格参照试剂盒说明书进行操作。
肾活检标本均行HE、PAS、PASM及Masson染色，光镜下观察肾小球、间质和肾小管以及肾小血管病变的性质及程度，免疫荧光法观察肾组织中IgA、IgM、IgG、C3、C4以及C1q沉积部位与强度，电镜进一步明确诊断，病理资料由独立的病理科医师评定，IgA肾病的诊断标准参照全国肾活检病理诊断研讨会[11]。IgA肾病病理结果进一步根据Haas分级系统分级[12]，分为Ⅰ～Ⅴ级。
参照《口腔内科学》第2版的牙周炎诊断标准[13]，牙周炎分为慢性牙周炎和侵袭性牙周炎，慢性牙周炎可分为：(1)轻度：牙龈有炎性反应和探诊出血，PD≤4 mm，CAL≤2 mm；(2)中度：牙龈有炎性反应和探诊出血，也可有脓肿，PD≤6 mm，CAL<5 mm，牙齿可能有轻度松动，多根牙的根分叉区可能有轻度病变；(3)重度：炎性反应明显或发生脓肿，PD>6 mm，CAL≥5 mm。侵袭性牙周炎定义为年龄16～36岁；全口至少6颗患牙PD≥5 mm，CAL≥3 mm，根尖片证实有邻面牙槽骨吸收；口内余留牙≥20颗。
结果采用SPSS 20.0统计软件进行分析，计量资料用
±s表示，组间比较采用t检验，计数资料采用χ2检验，双向有序资料采用Spearman等级相关性分析。P<0.05为差异有统计学意义。
本组436例行肾穿刺活检的患者，其中51例无牙周炎，其余385例(88.3%)患者均有不同程度的牙周炎，具体情况如表1所示，各组间性别差异无统计学意义，侵袭性牙周炎患者的发病年龄比其他类型牙周炎小(P<0.05)。
肾穿刺活检患者的牙周患病情况
肾穿刺活检患者的牙周患病情况
| 牙周炎类型 | 例数(%) | 年龄(岁， ±s) | 男/女(例) | |
|---|---|---|---|---|
| 无牙周炎 | 51(11.7) | 48.6±18.9 | 26/25 | |
| 慢性牙周炎 | ||||
| 轻度 | 59(13.5) | 52.8±12.1 | 28/31 | |
| 中度 | 142(32.6) | 55.4±14.7 | 62/80 | |
| 重度 | 124(28.4) | 56.8±23.8 | 53/71 | |
| 侵袭性牙周炎 | 60(13.8) | 34.5±5.4a | 28/32 | |
| 合计 | 436(100) | 52.4±20.8 | 197/239 | |
注：与其他组比较，aP<0.05
共有165例IgA肾病患者，占同期肾穿刺病理活检患者的37.8%，其中侵袭性牙周炎和慢性重度牙周炎的比率分别为27.3%和40.6%，明显高于本研究行肾穿刺活检的患者(分别为13.8%和28.4%)(P<0.001)。
不同程度慢性牙周炎与IgA肾病病理分级间呈正相关关系(r＝0.350，P<0.001，表2)。
不同程度牙周炎与IgA肾病患者的病理分级情况(例)
不同程度牙周炎与IgA肾病患者的病理分级情况(例)
| 牙周炎程度 | 例数 | IgA肾病病理分级 | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Ⅰ级 | Ⅱ级 | Ⅲ级 | Ⅳ级 | Ⅴ级 | |||
| 非牙周炎 | 10 | 3 | 4 | 2 | 0 | 1 | |
| 慢性牙周炎 | |||||||
| 轻度 | 12 | 5 | 4 | 3 | 0 | 0 | |
| 中度 | 31 | 8 | 9 | 9 | 3 | 2 | |
| 重度 | 67 | 11 | 19 | 23 | 8 | 6 | |
| 侵袭性牙周炎 | 45 | 3 | 9 | 12 | 12 | 9 | |
165例IgA肾病患者中，慢性重度及侵袭性牙周炎患者112例，其他非牙周炎，轻度牙周炎和中度牙周炎患者共53例。慢性重度及侵袭性牙周炎患者与其他IgA肾病患者比较，发病年龄、性别和行肾穿刺时的病程差异均无统计学意义，发作性肉眼血尿在慢性重度及侵袭性牙周炎组明显增多(33.9%比18.9%，P＝0.026)，高血压患病情况两组差异无统计学意义(表3)。
IgA肾病合并慢性重度及侵袭性牙周炎与其他类型牙周炎患者的一般临床资料比较
IgA肾病合并慢性重度及侵袭性牙周炎与其他类型牙周炎患者的一般临床资料比较
| 牙周炎类型 | 年龄(岁， ±s) | 男/女(例) | 病程(月， ±s) | 发作性肉眼血尿史[例(%)] | 高血压[例(%)] |
|---|---|---|---|---|---|
| 慢性重度及侵袭性牙周炎(n＝112) | 35.6±3.5 | 52/60 | 12.4±4.6 | 38(33.9) | 24(21.4) |
| 其他(n＝53) | 37.8±4.2 | 25/28 | 10.6±5.8 | 10(18.9) | 11(20.8) |
| t值/χ2值 | 1.072 | 0.008 | 1.239 | 4.987 | 0.011 |
| P值 | 0.691 | 0.920 | 0.256 | 0.026 | 0.921 |
实验室检查方面，慢性重度及侵袭性牙周炎患者组24 h尿蛋白定量、血三酰甘油和尿酸水平明显高于其他牙周炎组，而肌酐清除率低于其他牙周炎组(均P<0.05)。IgA肾病的病理分级方面，其他类型牙周炎组的病理较轻，多表现为Ⅰ～Ⅲ级(88.7%)，而慢性重度及侵袭性牙周炎组的病理分级较重，Ⅳ～Ⅴ级(31.3%)所占的比例较高，差异有统计学意义(P＝0.006，表4)。
IgA肾病合并慢性重度及侵袭性牙周炎与其他类型牙周炎患者的实验室检查结果比较(
±s)
IgA肾病合并慢性重度及侵袭性牙周炎与其他类型牙周炎患者的实验室检查结果比较(±s)
| 牙周炎类型 | 24 h尿蛋白(g) | 白蛋白(g/L) | 血胆固醇(mmol/L) | 血三酰甘油(mmol/L) | 血尿酸(μmol/L) | 肌酐清除率(ml/min) | IgA肾病病理分级[例(%)] | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Ⅰ～Ⅲ级 | Ⅳ～Ⅴ级 | |||||||
| 慢性重度及侵袭性牙周炎(n＝112) | 2.1±0.6 | 38.1±7.6 | 5.4±2.3 | 2.4±1.5 | 402.0±95.8 | 84.2±26.4 | 77(68.7) | 35(31.3) |
| 其他(n＝53) | 1.7±0.7 | 39.8±6.4 | 5.3±1.2 | 1.9±0.5 | 364.7±72.4 | 91.4±15.8 | 47(88.7) | 6(11.3) |
| t值/χ2值 | 2.431 | 1.204 | 0.769 | 2.175 | 2.986 | 3.593 | 7.652 | |
| P值 | 0.027 | 0.265 | 0.451 | 0.024 | 0.004 | 0.001 | 0.006 | |
IgA肾病合并慢性重度及侵袭性牙周炎患者PD[(5.8±0.9)比(2.7±0.5)mm，P＝0.001]和CAL[(6.9±0.6)比(4.6±0.3)mm，P＝0.006]明显高于其他IgA肾病患者。两组患者龈沟液中IL-1β[(236.5±81.4)比(58.6±30.4) ng/L，P<0.001]与IL-6[(8.7±3.5)比(2.1±1.2) μg/L，P<0.001]表达水平差异亦有统计学意义(图1)。
IgA肾病是以肾小球系膜区IgA沉积为特征的原发性肾小球疾病，有相当多的文献报道显示，IgA肾病发病甚至病情恶化常与感染密切相关，其肉眼血尿常随呼吸道、胃肠道黏膜感染的发生而发作。牙周炎是由牙菌斑中的微生物所引起的牙周支持组织的慢性感染性疾病，以牙周组织的进行性破坏为特点。慢性牙周炎由于菌斑持续存在，可通过牙周致病菌的菌血症及相应抗原介导体内慢性炎性反应或免疫反应引起肾脏损害[7]。研究显示，牙周炎患者慢性肾脏病的发生率明显高于非牙周炎患者，重度牙周炎是引起慢性肾脏病的独立危险因素[7]。有学者报道，中度牙周炎可以导致或进一步加重肾炎，促进慢性肾衰竭发生与发展[14]。来自日本的研究显示[15]，在控制了患者牙周根尖炎后，IgA肾病可以有效控制，并有学者利用Sprague-Dawley大鼠制备出慢性牙周炎和IgA肾病复合动物模型，观察到慢性牙周炎可能通过慢性炎性机制促进IgA肾病肾脏病理损伤[16]。
本研究结果显示，行肾穿刺活检患者牙周炎的患病率远高于国内第三次全国口腔健康流行病学抽样调查的患病率[10]及美国全国健康与营养调查(NHANES1999～2000)的牙周炎患病率(4.2%)[17]。多数成人罹患的牙周炎为轻至中度，重症牙周炎只占5%～20%，牙周炎的患病率和严重性随年龄增高而增加，35岁后患病率明显增高，35岁以下人群牙周炎患病率比较低，侵袭性牙周炎和重症牙周炎的患病率更低。本研究IgA肾病患者的平均年龄35岁，慢性重度牙周炎和侵袭性牙周炎的比率明显高于一般人群。而肾活检患者中非IgA肾病者，重度牙周炎和侵袭性牙周炎的发生率与普通人群的牙周炎分布情况接近。本研究还发现，慢性牙周炎程度越重，肾脏病理分级程度越重，呈明显正相关，提示慢性牙周炎可能为IgA肾病的发病与发展的危险因素之一。
本研究还发现，IgA肾病患者中合并重度和侵袭性牙周炎者临床表现比较重，无论是尿蛋白定量、血脂水平以及血尿酸水平都明显高于其他非牙周炎、轻度和中度牙周炎的患者，与这组患者的病理表现比较重有密切关系。这组患者因为合并了重度和侵袭性牙周炎，所以牙周检查时，PD和CAL明显较差。龈沟液主要来自于血清，里面包含细菌及宿主的各种代谢产物，龈沟液内炎性因子水平能较敏感地反映局部牙周健康状况。牙周特异性致病菌的内毒素作用于牙周组织的单核巨噬细胞，可分泌出多种细胞因子，产生某些炎性因子[18]。IL-1β是牙周组织中的主要破坏因子。有文献报道IL-1β在牙周炎活动期含量升高，随着牙周炎的治疗成功、牙周致病菌的减少，IL-1β含量下降，故龈沟液中IL-1β总量可以作为反映牙周疾病状态的一项指标[19]。牙周炎患者龈沟液中含有一定量的IL-6，并且浓度与病变的严重程度之间有一定的相关性。IL-6是一种多功能细胞因子，可使炎性细胞聚集、活化并促进炎性介质的释放，加重牙周炎性反应[20]。本研究选择龈沟液中IL-1β、IL-6作为反映局部炎症程度的指标。IgA肾病合并重度和侵袭性牙周炎患者龈沟液中炎性指标IL-1β、IL-6水平显著升高，提示这组患者的临床病理表现较重可能与牙周菌斑的持续存在并诱发的慢性感染与免疫炎性反应密切相关。
本研究通过对行肾活检穿刺患者的牙周状况进行调查，发现IgA肾病合并慢性重度牙周炎和侵袭性牙周炎的比率明显升高，提示慢性牙周炎与IgA肾病的发生发展相关，且合并慢性牙周炎和侵袭性牙周炎的IgA肾病患者病情更重。牙周炎对IgA肾病影响值得关注，两者之间的相互作用需要进一步研究。
