关注女童同性性早熟相关的青春期多囊卵巢综合征(PCOS)，重新认识女童同性性早熟/性早发育对远期健康的影响。
报告以同性性早熟起病的女童青春期PCOS的病例并复习文献。
接近8岁时，因乳房发育就诊后诊断为特发性中枢性性早熟(ICPP)及肥胖症的女童在予以促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)3.75 mg，每28 d 1次的标准剂量治疗后，性腺发育得到良好控制，生长抑制显著，但体质量持续上升，黄体生成素下降缓慢。GnRHa治疗13个月后加用生长激素(GH)纠正身高。使用GnRHa 25个月、GH 12个月后停止治疗。因停药后近20个月无初潮就诊，发现痤疮、黑棘皮、紫纹、多毛、肥胖；高胰岛素血症、糖耐量异常和高睾酮血症，且B超提示卵巢多囊性改变，再进一步行促肾上腺皮质激素兴奋试验和肾上腺B超除外了非典型先天性肾上腺皮质增生症、肾上腺疾病后，诊断为青春期PCOS、肥胖症、高胰岛素血症和糖耐量受损。经减轻体质量和二甲双胍治疗1个月后初潮1次。予以减轻体质量及二甲双胍治疗12个月时，月经共4次，体质量指数下降，高胰岛素血症有明显改善，糖耐量正常，血清睾酮正常，盆腔B超提示卵巢已无多囊改变。在继续减肥及二甲双胍治疗2年左右时电话随访：患儿身高体质量未再增长，近1年月经规律，周期为35～40 d，每次持续7 d左右。文献复习提示性早熟/性早发育并非以往认为的良性过程，其与多囊卵巢综合征可能有着共同的发病基础。除肥胖和高胰岛素血症外，黄体生成素(LH)分泌亢进可能为中枢性性早熟(CPP)和PCOS共同的原因。文献示性早熟患儿青春期后PCOS可多达30%且伴肥胖较多。儿科领域对青春期PCOS的诊断治疗研究少，尚无共识。
ICPP女童青春期后有发展为PCOS的可能性。本病例临床特点支持CPP、PCOS存在共同的发病基础，可能机制为下丘脑-垂体-性腺轴功能紊乱，LH分泌亢进；ICPP治疗中LH抑制不良和肥胖现象应该引起足够重视；GnRHa治疗的获益和风险应该充分考虑。应在儿科领域关注青春期PCOS的诊疗研究。
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女性在青春发育期的许多生理变化与多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)表现相似，如出现轻度痤疮、多毛、生理性胰岛素抵抗、初潮后2年内月经周期不完全规律以及卵巢可见多囊改变。近年来因上述症状就诊者日益增多，青春期PCOS已经成为临床关注热点。特发性中枢性性早熟(idiopathic central precocious puberty，ICPP)与正常青春发育的下丘脑-垂体-性腺轴(HPGA)发动、成熟的程序性过程类同。曾经认为儿童ICPP是一良性过程，成年期不会有任何不良后果，有研究发现性早熟病人青春期后PCOS可多达30%，且伴肥胖较多[1,2]。国内尚未报道过以同性性早熟起病的青春期PCOS。本研究首次总结了以同性性早熟起病的青春期PCOS的诊治，并提醒广大儿科内分泌医师注意性早熟相关的青春期PCOS。
患儿，女，8岁6个月，因乳房发育0.5年余，伴体质量、身高增长明显，来首都医科大学附属北京儿童医院就诊。查体：身高136 cm，体质量40 kg，体质量指数(body mass index，BMI)21.6 kg/m2，血压120/80 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)。乳房Tanner Ⅲ°，阴毛Tanner Ⅰ°，余无异常。个人史：第1胎第1产，足月顺产，出生体质量4.3 kg，体格智力发育正常。家族史：父175 cm，青春期发育史不详；母158 cm，12岁月经初潮。患儿外祖父母、舅舅及母亲均患有2型糖尿病。辅助检查：肝肾功能正常，糖化血红蛋白(HbA1c)正常，空腹胰岛素(Ins)正常。性激素系列(电化学发光法)：黄体生成素(LH)0.9 IU/L升高，卵泡刺激素(FSH)、雌二醇(E2)、睾酮、泌乳素和孕酮均正常；促肾上腺皮质激素(ACTH)及皮质醇(Cor)正常；骨龄约12岁；盆腔B超：子宫(横径×前后径×长径)1.8 cm×1.1 cm×5.6 cm；左侧卵巢(长径×横径)：2.7 cm×1.1 cm，大于0.4 cm×0.4 cm的卵泡4枚；右侧卵巢：3.0 cm×1.4 cm，大于0.4 cm×0.4 cm的卵泡4枚。垂体核磁：垂体高6.2 mm，余未见异常。外院促黄体生成素释放激素(LHRH)激发试验结果符合中枢性性发育。根据该女童在8岁前出现第二性征，基础LH升高和外院LHRH激发试验均提示中枢下HPGA启动，盆腔B超检查提示卵巢发育，结合骨龄增速，除外其他疾病，ICPP诊断明确，同时根据其BMI大于同龄女童BMI的95百分位值，肥胖症诊断成立。预测成年身高(PAH)＝151 cm。经知情同意后予亮丙瑞林3.75 mg，皮下注射，每28 d 1次，每3～6个月随诊生长、性发育状况(身高、体质量、第二性征、性激素系列、盆腔B超、骨龄)及与药物治疗相关的安全性指标(肝肾功能)。分别于亮丙瑞林治疗4个月、8个月、12个月、13.5个月、18个月、22个月时进行了6次随访。其中，至治疗8个月时B超提示子宫卵巢已恢复至青春发育前状态，13.5个月时，因身高0.5年不增长经完善相关检查并获得家长知情同意后又予生长激素(GH) 8 U[0.16 U/(kg·d)]睡前皮下注射以改善身高，亮丙瑞林治疗22个月、GH 9个月时：LH 0.564 IU/L，骨龄12～13岁；子宫1.9 cm×1.3 cm×4.1 cm；左侧卵巢2.8 cm×1.5 cm，卵泡：0.9 cm×0.9 cm 1枚、0.6 cm×0.6 cm 1枚、0.4 cm×0.6 cm 1枚，右侧卵巢2.6 cm×1.1 cm，卵泡：0.5 cm×0.5 cm 1枚、0.5 cm×0.4 cm 1枚、0.4 cm×0.4 cm 1枚，考虑脱逸效应，建议停药。实际在亮丙瑞林治疗25个月、GH治疗12个月时(10岁5个月)完全停药，身高150 cm，BMI 24.4 kg/m2。在前述治疗期间，患儿的LH波动于0.56～1.60 IU/L。
患儿12岁2个月时(即完全停止治疗20个月后)因仍无月经来潮来复诊，否认其他不适主诉。查体：身高158.6 cm、体质量72 kg、BMI 28.8 kg/m2、血压130/80 mmHg、腰围82 cm、臀围97 cm，肥胖体型，多毛，额部少许痤疮，颈部、腋下黑棘皮(＋)；腹部、髂部、股上部紫纹(＋＋)；乳房TannerⅤ°，阴毛Tanner Ⅲ°。辅助检查：血脂正常、口服糖耐量试验(OGTT)提示糖耐量异常，高胰岛素血症，性激素系列中LH 16 IU/L，T 480 ng/L均升高，其余均正常；ACTH及Cor节律紊乱；骨龄：14岁；B超示轻度脂肪肝、肾上腺未见异常；子宫1.9 cm×1.3 cm×4.1 cm，左卵巢3.5 cm×1.4 cm，直径0.4～1.0 cm的卵泡达到11枚，0.2～0.4 cm的卵泡若干，右卵巢3.3 cm×1.5 cm，直径0.4～1.0 cm卵泡9枚，0.2～0.4 cm卵泡若干。诊断：ICPP治疗后、肥胖症、糖耐量受损、脂肪肝及PCOS。指导改善生活方式减轻体质量及二甲双胍0.5 g，每日3次口服，1个月后月经初潮，持续12 d，并分别于治疗3个月、7个月、12个月返院随访。在3个月随访时，身高160 cm，体质量65 kg，BMI 25.4 kg/m2，OGTT恢复正常，E2和T轻度升高，其余均正常。盆腔B超示卵巢卵泡均较前次缩小；治疗7个月余时(13岁1个月)：身高162 cm，体质量63 kg，BMI 24 kg/m2 、腰围75 cm、臀围96 cm，黑棘皮紫纹稍减轻，OGTT提示糖耐量低减，且120 min胰岛素升高；T轻度升高，其余正常；行快速ACTH兴奋试验：基础ACTH 8.5 ng/L、皮质醇88.6 μg/L、17羟孕酮0.532 μg/L(参考值范围0.10～1.39 μg/L)；45 min时，17羟孕酮1.91 μg/L达高峰，90 min时Cor和T达高峰，分别为0.92 nmol/L和1.29 nmol/L，除外了非典型先天性肾上腺皮质增生症(NCCAH)，B超显示：肾上腺未见异常；脂肪肝消失；卵巢卵泡均较前次又有缩小。虽体质量又有下降，LH恢复正常，脂肪肝消失，但糖耐量及高胰岛素血症及睾酮水平均较前出现反复，再次向家长强调改善生活方式、减轻体质量的重要性；治疗至12个月：身高162 cm，体质量65 kg(减轻7 kg)，BMI 24.8 kg/m2，糖耐量恢复正常，睾酮恢复正常，子宫4.9 cm×2.3 cm×5.4 cm，宫颈长2.8 cm。左卵巢3.8 cm×1.4 cm，卵泡0.6 cm×0.6 cm 2枚，0.5 cm×0.5 cm 1枚，0.4 cm×0.4 cm 2枚；右卵巢4.3 cm×1.3 cm，卵泡1.0 cm×1.0 cm 1枚，0.8 cm×0.8 cm 1枚，0.7 cm×0.7 cm 1枚，0.6 cm×0.6 cm 1枚，0.6 cm×0.5 cm 2枚，仍有高胰岛素血症和月经稀发。共来月经4次(前3次间隔时间均为4～5个月，第4次为间隔2个月，每次7～10 d)。治疗23个月时进行电话随访，患儿14岁，患儿身高、体质量较前已无变化。近1年来月经虽较规律，但月经周期为35～40 d，每次持续7 d左右。
PCOS在育龄女性发生率为5%～10%，是不孕症的首要原因，占育龄妇女无排卵不孕症的75%。其发病机制虽然未完全阐明，但其是由包括遗传在内的多种因素所导致的观点已经获得广泛共识。高胰岛素血症和高雄激素血症是PCOS患者的重要的内分泌及生化特点。尤其是高雄激素血症及其相关临床表现是PCOS各类诊断标准必备的组分现已被广为接纳[3]。
中华医学会妇产科分会内分泌学组2006年11月发布国内PCOS诊断治疗的专家共识[4]，建议采用2003年欧洲人类生殖和胚胎与美国生殖医学学会的(ESHRE /ASRM)鹿特丹专家会议推荐的标准在中国成年女性中使用。但是青少年按照成人诊断标准进行诊断有不妥之处，因为她们在青春期有类似成人PCOS现象，且卵巢体积差异大。因此对18岁以下青春期的PCOS提出另一诊断标准：(1)持续2年以上的月经稀发或闭经；(2)具有高雄激素血症的临床表现(多毛、痤疮、脱发)；(3)血清检测提示高雄激素血症(睾酮水平升高)；(4)胰岛素抵抗[5]或高胰岛素血症的表现(黑棘皮病、腹部肥胖、糖耐量异常)；(5)超声检查见多囊卵巢(卵巢增大、多囊卵巢、间质增加)。出现以上5条中的4条并除外其他疾病可以诊断[6]。参照该标准，因再次就诊时患儿具备了始终无月经来潮，肥胖、多毛、痤疮、黑棘皮及紫纹；辅助检查提示存在糖耐量受损、高胰岛素血症、高睾酮血症、脂肪肝和卵巢多囊改变，ACTH激发试验除外NCCAH，青春期PCOS诊断成立。
本病例在初次就诊明确诊断为ICPP，确诊4～5年后又被诊断为青春期PCOS。回顾其诊治经过可以发现，在促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)治疗过程中，LH下降缓慢，始终未达到完全抑制后的正常青春期前儿童的LH水平<0.4 IU/L，而卵巢发育被抑制后也仍时有波动，这反映出患儿存在LH分泌亢进的表现。随访中发现初潮后2年，月经周期仍然大于35 d，存在月经稀发，也进一步支持PCOS的诊断[7]。Escobar等[8]选取有中枢性性早熟(CPP)病史合并和不合并PCOS症状的青春期后的病人进行的LH分泌状况的研究发现：与健康人比较，未合并PCOS症状的CPP患者在儿童期LH的分泌白天就已增高，会一直持续至成年期；合并有PCOS症状的CPP患者，昼夜LH分泌均明显亢进。关于成年女性PCOS的研究中也发现患者体内存在LH持续增高和LH分泌频率增加的现象[9]。持续增高的LH不仅刺激卵巢发育增大，使鞘细胞产生雌激素增高，还同样会刺激卵巢间质细胞产生雄性激素，于儿童期导致CPP，于青春期至成年期发生PCOS[10]，LH分泌亢进是ICPP与PCOS共同具有的、内在的、固有的特性。也进一步提示ICPP与PCOS可能为同一疾病在病程不同阶段的不同表现。因此提醒儿科内分泌医师，对于那些接受GnRHa治疗的ICPP患儿，应注意治疗后LH的恢复过程，若恢复缓慢或反复波动均提示存在LH分泌亢进，需特别注意观察有无PCOS其他临床或生化组分的早期表现。
Heger等[11]有关GnRHa治疗对成年期生殖功能影响的研究指出肥胖是早熟患者常见而且应该关注的问题，同样肥胖也是PCOS患者常见的表现之一[12]。现有的研究表发现肥胖是PCOS患者合并高胰岛素血症的高危因素。而高胰岛素血症又是PCOS患者高雄激素血症形成的重要因素[13]。患儿确诊ICPP时仅为轻度肥胖，无高胰岛素血症表现，在随后的治疗中其体质量控制未得到足够重视，肥胖加剧，至确诊PCOS时，合并高胰岛素血症、糖耐量受损等PCOS常见组分，也印证了这一点。因此对于儿科ICPP患者，除了如前所述应关注其LH的水平外，应关注其诊断时是否存在高胰岛素血症的高危因素如肥胖、2型糖尿病家族史等。治疗过程中重视并有效控制体质量的增长，应注意监测有无高胰岛素血症的表现，以便正确评估患儿发生PCOS的风险。
PCOS在不同阶段有不同的治疗手段，成年期育龄阶段有针对不孕的治疗，青春期的治疗只是对症治疗。多数学者目前对青春期PCOS患者或有PCOS高风险倾向的女童，推荐的治疗主要还是适当减轻体质量和调整生活方式。控制饮食和坚持运动能有效逆转胰岛素抵抗[14]和高雄激素血症[15]，严重者可加用二甲双胍。使用二甲双胍治疗PCOS的研究表明初潮后早期的胰岛素敏感改善[16]。但是进一步研究发现二甲双胍治疗PCOS时虽然可改善胰岛素的敏感性，但这种改善是药物依赖性的，停药之后，代谢异常再次出现[17]。这也说明PCOS的代谢异常是内在的体质性的持续的异常，故对于青春期PCOS更应重在预防高胰岛素血症的产生，如避免肥胖等因素。
此外，本病例在治疗中LH下降缓慢，但B超显示性腺控制良好，并且有显著的生长减慢，虽然文献有使用7.5 mg甚至高至15 mg的建议[18]，但从临床角度综合考虑其卵巢发育已得到明显抑制，故而并未增加GnRHa的剂量。所以是否仅凭LH情况而增加GnRHa用量，还需要更多临床实践的积累。
性早熟(包括青春期早发育)与肥胖、PCOS之间有着错综的内在联系，有共同的发病土壤。青春期PCOS的研究相对于成人较少，我国儿科领域对(围)青春期PCOS的研究较少，尚无以ICPP起病的PCOS的报道。希望通过本病例报告，使儿科内分泌医师关注(围)青春期PCOS，在ICPP患儿诊断时要重视系统性评价与PCOS有关的疾病，向患儿及其家庭告知PCOS倾向和GnRHa治疗可能有增加PCOS的风险，充分讨论治疗的必要性，斟酌治疗的目的和必要性；在治疗开始后要严密观察、全面评价生长发育中的变化，应特别重视肥胖问题，要向患儿家庭强调避免肥胖的重要性及相应的健康指导[19,20]；在其治疗中明确随访的监测重点，如，随访中对患者的LH下降情况和胰岛素抵抗作为监测重点可能对PCOS有一定预见性；对治疗后LH抑制不理想的患者，虽然适当增加剂量是可能的选择，因注意评估患儿临床、实验室检查、影像学是否一致，应特别注意是否存在PCOS相关的表现、肥胖及高胰岛素血症，再决定是否增加GnRHa的剂量。
