新生儿持续肺动脉高压(PPHN)是新生儿时期的危重症，国外报道其发生率为2/1 000～6/1 000。目前对PPHN已有较多的研究，但其病因及病理机制仍不明了，PPHN的防治更是新生儿医师面临的重要挑战之一。肺血管的异常收缩、血管床发育不良、肺血管的重塑是PPHN的主要病理类型。治疗措施包括机械通气、镇静、肺表面活性物质替代治疗、血管活性物质、肺血管扩张剂等。目前吸入一氧化氮是扩张肺血管的主要措施。新的肺血管扩张药物如前列环素、内皮素-1抑制剂，磷脂酶抑制剂等已用于治疗难治性PPHN，但并未明显降低PPHN的病死率。
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新生儿持续肺动脉高压(persistent pulmonary hypertension of newborn，PPHN)是新生儿时期的危重症，国外报道其发生率为2/1 000～6/1 000。目前对PPHN已有较多的研究，但其病因及病理机制仍不明了，PPHN的防治更是新生儿医师面临的重要挑战之一。现就胎儿型循环向"成人"型循环的过渡过程、肺血管的调节机制、PPHN的主要病理生理机制及治疗进展进行简要介绍。
PPHN是指出生后肺血管阻力持续性增高，肺动脉压超过体循环动脉压，使由胎儿型循环过渡至正常"成人"型循环发生障碍，而引起的心房和/或动脉导管水平血液的右向左分流，临床上出现严重低氧血症等症状[1]。
在宫内，胎儿肺循环阻力高，通过动脉导管及卵圆孔水平的右向左分流使血流从右心房直接流向主动脉，仅有10%的心排出量流向了肺。娩出后，脐带结扎，随着开始呼吸，肺泡内液体减少，肺泡快速膨胀，泡内氧分压迅速增加，肺动脉压力降低到体循环压力的50%左右，肺循环的血流量增加到宫内的10倍。从胎儿型循环过渡为"成人"型循环是机械、生理、生化机制共同参与的结果，其中肺泡的膨胀、肺泡氧分压增加、肺血流剪切力增强，及多种血管张力调节因子的变化起主要作用[2]。
肺血管血流阻力主要由动脉肌层调节，血管壁肌层的收缩主要受内皮细胞分泌因子的调控。内皮细胞分泌的一氧化氮(NO)、前列环素及血管内皮生长因子有扩张血管作用；而内皮素、血栓素及Rho/Rho激酶等使肺血管平滑肌收缩。目前研究较多的血管收缩因子是NO、前列环素和内皮素。肺血流还受肺泡内氧分压及pH值的影响，肺泡内氧分压升高能降低肺动脉阻力，酸中毒时肺血管收缩。肺血管收缩及舒张因素之间的平衡最终决定肺血管张力[2,3]。
一氧化氮合酶(NOS)有3种亚型，其中内皮型一氧化氮合酶(eNOS)分布在内皮细胞，在催化L-精氨酸成胍氨酸的过程中产生NO，NO通过激活肺血管平滑肌可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)，促进三磷酸鸟苷(GTP)转化为环磷酸鸟苷(cGMP)。胞内cGMP的升高能降低钙离子内流，使平滑肌舒张，扩张肺血管。内源性非对称性二甲基精氨酸(ADMA)能抑制eNOS的产生，精氨酸酶能竞争性抑制eNOS的作用，磷酸二酯酶5通过降解cGMP，抑制血管舒张。
前列环素由花生四烯酸合成，激活腺苷酸环化酶，将ATP转化为cAMP，降低钙离子内流，舒张血管平滑肌。前列腺素E1在新生儿PPHN的治疗中显示了其降低肺动脉压力的作用。磷酸二酯酶3可降解cAMP，从而抑制血管舒张。前列腺素及NO途径最终均通过激活肌球蛋白轻链磷酸酶，促进平滑肌舒张。
内皮素-1(ET-1)是作用最强的血管收缩因子，属内皮素家族，通过与肺血管平滑肌细胞上的内皮素受体A和B结合，促进血管收缩及细胞增殖。内皮素受体B在血管内皮细胞亦有表达，能通过调节NO的释放而调节肺血管张力，在动物实验中肺内注射ET-1有双向调节作用。ET-1在维持胎儿肺动脉高阻力状态起重要作用。
Rho激酶可通过抑制肌球蛋白轻链磷酸酶的活性，抑制血管舒张。氧化应激过程中产生的氧自由基，可使eNOS解偶联，通过产生过氧亚硝酸盐，抑制NO的生物作用。血管内皮生长因子(VEGF)可通过释放NO，增加cGMP的活性，使肺血管扩张。心房利钠肽和B型尿钠肽能通过激活sGC的异构体促进cGMP的产生。
宫内发育迟缓增加了PPHN的患病风险，可能与宫内慢性缺氧或羊水过少，促进了血管收缩因子分泌及平滑肌细胞的有丝分裂有关。
NSAID通过抑制前列腺素类的合成，使动脉导管提前关闭，增加了PPHN的发生，孕鼠使用NSAID能诱导胎鼠发生肺动脉高压[4]。
肺血管异常收缩由调控肺血管阻力的血管平滑肌异常收缩引起，肺血管结构、数量、肺泡发育正常。主要病因为缩血管物质与扩血管物质的不平衡，缩血管物质占主导。多与急性疾病有关，如围生期窒息、代谢性酸中毒等，对血管扩张剂效果好[8]。
病理可见肺动脉平滑肌层的增厚，腺泡内动脉管壁的肌层化，动脉管腔变小，肺泡发育正常。此型与调节血管平滑肌细胞增殖、细胞外基质沉积等有关。往往宫内慢性起病，可见于宫内慢性缺氧、动脉导管早闭或母孕期用药等。对血管扩张剂效果不佳，病死率高。
肺血管床发育不良与肺血管发生及血管生成障碍有关，呼吸道、肺泡及相应肺血管床发育不良，肺血管对右心排出量的容纳能力不足。先天性膈疝、羊水过少引起的肺发育不良均属此类。先天性膈疝中患侧肺存在肺血管发育不良，健侧肺也存在肺血管的重塑。此型对血管扩张剂效果甚微。
肺血管发育正常但肺血流缓慢，如红细胞增多症、肺静脉异位引流等可引起肺动脉高压。机械通气中使用过高的平均呼吸道压可引起医源性肺动脉高压[3]。
在适当通气情况下，新生儿早期仍出现严重发绀、低氧血症、胸片病变与低氧程度不平行并除外气胸及发绀型先天性心脏病者均应考虑PPHN的可能。多为足月儿或过期产儿，早产儿亦可发生，出生后数小时内氧合不稳定、进行性发绀，与肺部疾病的严重程度不相匹配。心脏听诊第二心音亢进，可闻及心脏杂音(三尖瓣反流所致)。如仅存在动脉导管水平的右向左分流，可有导管前后的氧合差异，如导管开放前、后pa(O2)差异>15～20 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)或血氧饱和度(SpO2)>5%提示存在导管水平的分流，但卵圆孔水平的分流仅能通过B超确诊。高氧试验、高氧高通气试验可协助诊断。
一旦怀疑PPHN需尽早行心脏彩超检查，心脏彩超可以明确分流情况，并排除先天性心脏病，帮助评估心肌收缩功能。临床可通过测量三尖瓣的反流流速及肺动脉血流加速时间/右心室射血时间等评估肺血管阻力。
PPHN治疗原则为降低肺血管阻力，维持体循环压力，保证组织灌注，纠正右向左分流，改善氧合，减少高氧及通气损伤。
(1)加强监护：持续血压监测、导管前后血氧监测；(2)维持正常体温，纠正酸碱平稳、电解质紊乱；(3)尽量减少操作，必要时使用镇静剂，但需注意镇静剂的低血压作用，尽量使用小剂量并尽早停止；(4)肌松剂仅在通气困难且使用镇静剂无效的情况下使用。
机械通气能使肺泡复张，优化通气/血流比，改善氧合，但需要避免肺的过度膨胀。既往选用过度通气以扩张肺血管，由于pa(CO2)过低显著减少了脑血流，可引起肺损伤及神经性耳聋，目前已不再用肺过度通气策略。PPHN治疗中，呼吸模式的选择仍有争议，部分研究显示高频通气可改善肺实质病变时NO的运输，优于常频通气。肺表面活性物质能使肺均一扩张，降低肺动脉压力，因此胎粪吸入性肺炎、肺透明膜病等PS缺乏或活性不足的疾病，使用PS治疗意义较大。
PPHN患儿往往存在心功能不全，早期使用正性肌力药物、升压药物能维持血压，改善心功能，减少右向左分流。目前临床上多选用多巴胺、多巴酚丁胺、肾上腺素等，多巴胺升压效果显著，使用最多，但高剂量可有收缩肺血管的作用。多巴酚丁胺能降低左心负荷，有正性肌力作用，有助于增加心排出量。肾上腺素除了正性肌力作用强外，对体循环及肺循环血管的收缩作用明显，某些情况下能显著减少血流。有报道显示新生儿PPHN使用去甲肾上腺素能改善氧合，减低肺血管张力，但具体机制尚不明了[9,10]。如有容量丢失或使用扩血管药物后血容量不足，可使用晶体或胶体补充血容量，但无容量的丢失，快速的扩容可使右心房压力增加，加重右向左分流增加。
iNO是唯一的特异性肺血管扩张剂，弥散至血管中后与血红蛋白迅速结合，失去活性，不影响体循环，此外iNO优先进入通气良好的肺泡，能优化通气血流比。氧合指数(OI)>15即使用NO。iNO初始吸入量为20×10－6，起效迅速，一般氧体积分数降至60%以下，OI<10即可降低NO，每小时减低5×10－6，至5×10－6后，每4 h减低1×10－6，以免内源性NO不足引起停药反弹。NO吸入期间，需要监测NO2及高铁血红蛋白，维持高铁血红蛋白<5%。高体积分数的NO吸入不能提高疗效，增加了NO2及高铁血红蛋白的产生，因此不建议使用。
前列环素不仅有降低肺动脉压力的作用，同时也能抑制细胞增殖，在儿童原发性PPHN的治疗中显著降低了病死率、改善了症状，但因为其半衰期短，需要静脉通道长期给药，所以临床治疗局限性大。雾化吸入长效前列环素类似物伊洛前列素可特异性地扩张肺血管，已有不少吸入伊洛前列素治疗新生儿难治性PPHN的报道，PPHN剂量一般为0.5～2.0 μg /(kg·次)[11,12]。
西地那非是磷酸二酯酶5抑制剂，能选择性降低肺循环压力，对体循环影响小。一项包括37例PPHN患儿参与的研究发现，在无高频通气及iNO的情况下使用西地那非显著改善氧合[13]。肺实质性病变中西地那非可作用于低通气的肺泡血管，可使通气/血流比失衡，增加肺内分流，有加重缺氧的风险。目前使用剂量0.5～2.0 mg/(kg·次)，q6h。米力农通过抑制磷酸二酯酶3，抑制cAMP的降解，促进肺血管扩张，对iNO不敏感的患儿使用米力农降低了肺动脉高压，剂量0.3～0.8 μg/(kg·min)。米力农有正性肌力及降低后负荷的作用，使用时需要警惕低血压的风险[14]。
波生坦是双重内皮素受体拮抗体，具有对内皮素受体A和内皮素受体B的亲和作用。成人肺动脉高压患者中使用波生坦显著改善了症状，提高了运动能力。在新生儿，血浆ET-1水平与病情的严重程度呈线性相关性。目前已有使用波生坦治疗新生儿PPHN的报道[15]。但波生坦在新生儿PPHN的应用仍需要进一步的研究。
