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Rett综合征的诊断和治疗研究进展
中华实用儿科临床杂志, 2013,28(6) : 462-464. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2013.06.018
摘要

Rett综合征(RTT)是一组以语言倒退、手部失用及刻板样动作，伴有严重精神运动发育迟滞及倒退的疾病，出生6～18个月起病，大多数累及女性。MECP2基因突变与RTT发病密切相关。2010年新的RTT诊断标准为全球范围内RTT的诊治及临床研究提供更新的统一基础。其临床治疗尚无重大突破，但部分极有价值的治疗基础研究正在进行中。现综述RTT的遗传学研究、临床诊断与治疗研究进展，促进大家对RTT新诊断标准及基础研究的认识。

引用本文: 何雯洁, 代英, 钟敏. Rett综合征的诊断和治疗研究进展 [J] . 中华实用儿科临床杂志, 2013, 28(6) : 462-464. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2013.06.018.
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1966年Andreas Rett首先描述了Rett综合征(Rett syndrome，RTT)病例，2010年国际RTT临床研究协会(www.rettsearch.org)提出新的修订版诊断标准及疾病命名[1]。目前国内缺乏该新标准的系统介绍，国内从业人员对本病的认识参差不齐[2]。因此现就RTT的遗传学研究、临床诊断与治疗研究进展综述如下。

1　遗传学研究

1999年Huda Zoghbi研究组首次确定位于染色体Xq28的MECP2是RTT致病基因，99%的MECP2突变都是新发突变，仅有不到1%的病例有家族史，迄今已报道390余种MECP2突变类型与RTT发病有关[3,4]。基因型－临床表型之间的相关性至今尚不完全清楚，MECP2突变点和突变类型不同、X染色体失活模式不同，以及某些尚不清楚的遗传修饰因素均可能导致RTT的临床表型多样性[5,6]。目前，近95%的经典型RTT患者，30%的变异型RTT患者均可检测到MECP2突变[4,5,6,7]。

大多数RTT患者为女性，但仍有少数男性患儿具有典型RTT表现，可能的原因：(1)MECP2突变较轻(如末端截断突变及某些错义突变)；(2)有体细胞嵌合体；(3)Klinefelter核型(47，XXY/46XY或47，XXY)；(4)核型为(47，XX)的男童；(5)仅见于男性的特殊突变位点，如A140V位点突变[8,9,10]。

MECP2突变既可导致RTT，还可引起其他非RTT临床表现[3,11]。极少数MECP2突变的女性患者仅有轻微的学习障碍，甚至可能无任何临床异常[3,9]。MECP2相关的非RTT疾病还可表现介于RTT和Angelman综合征之间，或者是非特异性的智力低下、有神经系统异常表现但神经影像学正常的一组难以归类的临床表型[9,12]。2004年首次报道了MECP2重复突变导致变异型RTT[13]。重复突变综合征女性携带者常无任何表现，但男婴表现则很严重：婴儿肌张力低下、反复呼吸道感染、严重智力障碍、语言发育迟滞、惊厥发作、孤独样表现、进行性痉挛状态，部分患者有发育倒退[9,13]。

2　临床表现

RTT主要累及女性，约10 000活产女婴中有1例患病，15岁以下女童患病率为1∶8500[3]。患儿出生后6个月内正常，6～18个月起病，主要表现为语言倒退、手部失用及刻板样动作，有严重的精神运动发育迟滞及倒退。1988年和2001年RTT诊断标准已有详述[14,15]，现着重介绍2010年最新版诊断标准及疾病命名[1]，见表1。

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表1

2010修订版RTT诊断标准[1]

表1

2010修订版RTT诊断标准[1]

观察到出生后头部生长减慢就需考虑RTT诊断 
 典型RTT必需a因为某些个体在任何发育倒退证据出现之前已经检测到MECP2突变。所以，<3岁、没有任何技能丧失，但有其他临床表现提示RTT的个体，应该诊断为"RTT可能"。这些病例需要每6～12个月再评估1次其发育倒退证据。如果有倒退表现，诊断就应修改"确诊RTT"。然而，如果到5岁仍没有任何发育倒退证据，RTT的诊断就值得怀疑。
  (1)在一段发育倒退期后有恢复或稳定期a
  (2)所有主要标准和所有排除标准
  (3)虽然经典RTT中常见，但支持标准并非必需
 不典型(或称变异型)RTT必需
  (1)在一段发育倒退期后有恢复或稳定期a
  (2)4条主要标准至少具备2条
  (3)11条支持标准具备5条
主要标准b丧失已获得语言功能是基于已获得的最佳语言技能，并不严格局限于某些特殊的词汇或高级语言技能。因此，如果患儿已会呀呀学语，但又丧失该能力，就应认为是已获得语言能力的丧失。
 (1)部分或全部丧失已获得的有目的的手部技能
 (2)部分或全部丧失已获得的语言能力b
 (3)步态异常：运动功能障碍(肌张力障碍性)或完全丧失
 (4)手刻板动作，如绞手、挤手、拍手、拍打、咬手、洗手、搓手等自动症表现
典型RTT排除标准c有确切证据(神经科或眼科检查，以及MRI/CT结果)显示这些病损直接导致神经功能障碍。
 (1)创伤所致的脑损伤(围生期或生后)，神经代谢性疾病，致神经系统病变的严重感染c
 (2)出生后前6个月内精神运动发育显著异常dd发育严重异常，缺乏正常的发育里程碑(竖头、吞咽、社会性微笑)。RTT患者出生后6个月内，轻微的全身肌张力降低或其他曾有报道的轻微发育异常是很常见的，这不构成一个排除标准。
不典型RTT支持标准e
 (1)清醒时呼吸异常
 (2)清醒时磨牙
 (3)睡眠模式紊乱e如1个患儿有或曾有1项所列的临床表现，就计为1项支持标准。这些表现很多都是年龄依赖性的，在某些年龄起病或表现得更典型。因此，大年龄不典型RTT患儿的诊断较小年龄患儿更容易。对于<5岁的小龄患者，有发育倒退并有≥2条主要标准，但不符合5/11条支持标准，应诊断"不典型RTT可能"。这类患儿随着年龄增长需再评估，并相应的修订诊断。
 (4)肌张力异常
 (5)周围血管舒缩障碍
 (6)脊柱侧凸/后凸
 (7)生长发育迟缓
 (8)手足厥冷、细小
 (9)不适宜的大笑/尖叫发作
 (10)疼痛反应减低
 (11)强烈的眼神交流——"眼睛对视"

新版标准把出生后头部生长减慢置于所有诊断指标之前，强调有此表现就应疑诊RTT[1]。值得注意的是，有极少数典型RTT男孩病例存在[1,16]。虽有学者认为早发惊厥变异型RTT诊断标准并不强调有发育倒退[17]，但新诊断标准中仍明确提出不典型RTT必须有发育倒退，它能清楚地鉴别其他神经变性疾病[1]。3种变异型RTT的临床及遗传特性，见表2[1]。

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表2

3种常见变异型RTT的特点[1]

表2

3种常见变异型RTT的特点[1]

语言保留型早发惊厥型先天性型
临床特点    
 1～3岁才出现发育倒退，有较长的平台稳定期。早期出现惊厥发作出生后即显著发育异常
  5月龄之前出现 严重精神运动发育迟滞
 手技能倒退较轻 婴儿痉挛 不能走
 手使用功能保留较好 顽固性肌阵挛癫4月龄内出现严重
 语言功能倒退后再获得 惊厥在发育倒退 小头畸形
 平均恢复年龄在5岁 出现之前出现出生后5个月内出现
 恢复单个词或短语的　语言功能典型RTT表现 发育倒退
  出现率下降缺乏RTT样典型的强烈的眼睛对视
 轻度智力障碍(IQ可达50)  
 孤独症样行为常见  典型RTT样自主功能紊乱
 典型RTT表现出现率下降   手足厥冷、细小
 癫少见   周围血管舒缩障碍
 自主神经功能紊乱少见   清醒时呼吸异常
 脊柱侧凸/后凸轻  特征性运动异常
 头围正常   刻板的舌部动作
 大多数身高和体质量正常   肢体快速抖动
遗传检测    
 多数病例有MECP2突变极少MECP2突变极少
 MECP2突变需要检测CDKL5需要检测FOXG1

该专家组[1]提出了"MECP2-相关疾病"的命名定义。RTT诊断除了要区分典型或不典型，还需注明其遗传变异检测情况，如："RTT，典型"伴MECP2突变或"RTT，不典型"伴CDKL5突变[1]。对有MECP2突变的非RTT病例，症状诊断时也应提到其基因突变情况，如"孤独症"伴MECP2突变、"孤独症"伴MECP2重复突变或"智力低下"伴MECP2重复突变[1]。RTT被推荐作为本综合征的统一缩写[1]。

3　治疗

近年来，RTT的临床治疗没有实质性进步，仍然以综合治疗为主：对症治疗、物理疗法、语言训练、作业疗法等[14,15]。有关RTT治疗的基础研究进展包括基因调控、药物制剂、环境干预[18,19,20]。

3.1　基因调控

MECP2调控主要有2个方向：内源性基因再激活和外源性基因转入。失活的X染色体经5－氮胞苷再激活，能促进MECP2等位基因表达，但非选择性激活可导致包括多种致病基因在内的各种基因过度表达，无法用于体内研究。而目前尚缺乏特异性针对MECP2或有MECP2突变的细胞的靶向性制剂，所以该研究还有很大的挑战[19,21,22]。体外实验显示，氨基糖苷类抗生素、化合物PTC124及NB54等可通过通读转录恢复功能完整的全长MECP2蛋白[19]。对Angelman模型动物神经元研究显示，拓扑异构酶抑制剂通过通读转录能有效促进其突变基因功能恢复[20,23]。所以，通读转录恢复MECP2功能很有治疗前景[20]。基因治疗转入外源MECP2，它涉及到转运所用的载体、诱发插入突变及诱发肿瘤性疾病等风险。腺相关病毒-9是最有临床应用前景的转基因载体。但目前尚缺乏有效的方法控制转入基因的量，而转入外源基因即使极少的过量都是极其有害的。所以，RTT基因治疗完全用于临床之前还有很多问题需要解决，但它仍不失为一种极有希望的研究方向[20]。

3.2　药物治疗

治疗药物主要作用于MECP2下游产物，如神经营养因子和各种神经递质。安帕金类(如CX546)或新的酪氨酸激酶受体B配体类药物，可提高脑源性神经生长因子水平，改善MECP2突变小鼠的呼吸功能等临床表现[19,24]。胰岛素样生长因子－1(IGF1)及其N－末端三肽均有神经调节和保护功能，能部分改善MECP2突变小鼠脑质量、寿命、运动及呼吸循环功能等表现，但其不能最终改变RTT临床表型。目前已有IGF1治疗RTT病例的初期临床试验[19]。地昔帕明抑制去甲肾上腺素再摄取，可延缓MECP2突变小鼠呼吸异常的发病时间，同时，对已经出现临床症状的MECP2突变小鼠，也能明显改善呼吸暂停症状。但是，它不能最终改善其病程趋势及去甲肾上腺素水平[19,25]。有研究显示，通过哺乳给出生后MECP2突变小鼠补充乙酰胆碱能在一定程度上改善其运动功能，但这种症状改善比较轻，且不能最终改善疾病进程及寿命[19,26]。γ－氨基丁酸再摄取抑制剂及5-羟色胺1a受体激动剂，均能改善MECP2突变小鼠呼吸暂停等呼吸功能异常，二者联用近乎完全改善其呼吸异常表现，极具研究价值[19,27]。

3.3　环境因素

研究显示环境因素可延缓MECP2突变小鼠症状出现时间，丰富环境能显著改善断奶后MECP2突变雌性杂合子小鼠的运动协调障碍，它还可改变脑内大量基因和蛋白水平，进而改善RTT症状[19,28]。

综上，遗传学研究提高了对RTT发病机制的认识，新的疾病诊断标准为RTT研究全球化提供了统一标准，其治疗还有待深入研究。

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