呼吸窘迫综合征(RDS)是新生儿呼吸衰竭和死亡的最常见原因之一，既往认为本病主要见于早产儿，胎龄越小、出生体质量越低，发生率越高。但近年来，随着认识的提高，发现足月儿RDS并不少见，但在病因、发病机制、临床特点及诊断和治疗等方面，有着与早产儿RDS明显不同的特点，现对此予以介绍。
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呼吸窘迫综合征(RDS)系指由于各种原因引起肺表面活性物质(PS)的原发或继发性缺乏，导致由肺泡壁至终末细支气管壁嗜伊红透明膜形成和肺不张，以至新生儿生后不久出现以进行性呼吸困难、发绀和呼吸衰竭为主要临床表现的严重肺部疾病。既往认为该病主要见于早产儿，胎龄越小、出生体质量越低，发生率越高[1]。但近年来，随着产前皮质激素或(和)产房内PS预防的常规应用及出生后INSURE(intubatio-surfactant-extubation)技术的早期开展[2]，严重、典型的RDS在早产儿已越来越少见，而有关足月儿RDS的报道则越来越多[3,4,5,6,7]。如Bouziri等[4]报道近7%的足月-近足月儿呼吸困难由急性呼吸窘迫综合征(ARDS)引起；Berthelot-Ricou等[5]最近报道在胎龄36周和37周选择性剖宫产(ECD)分娩者，分别有9.4%和6.3%的新生儿因严重RDS住院治疗；国内有报道177例RDS中，晚期早产儿或足月儿74例(占42%)[6]；在北京军区总医院附属八一儿童医院足月新生儿重症监护病房，RDS患儿占全部住院足月儿的3.6%以上[7]。可见，足月儿RDS并不少见。但其病因、发病机制、临床特点及诊治等与早产儿RDS有明显的不同，现予以介绍。
早产儿RDS的根本原因是原发性的PS缺乏，而足月儿则与之显著不同。根据前期研究结果，足月儿RDS的主要高危因素包括胎膜早破、重症宫内感染、ECD、出生时重度窒息、低出生体质量、妊娠期糖尿病与糖耐量异常、男性等[7,8]。此外，遗传性PS缺乏虽然少见，但却是足月儿致死性RDS的主要原因[9]。根据病因及发病机制不同，可把足月儿RDS分成3类。
主要见于胎龄≤38周的ECD婴儿、男婴及糖尿病母亲婴儿等。其中糖尿病母亲婴儿易于发生RDS的机制比较简单，主要与其血液中高浓度的胰岛素能拮抗肾上腺皮质激素对PS合成的促进作用有关，也为大家所熟知。此处主要对剖宫产和性别因素与RDS的关系予以阐述。
与ECD相关的RDS主要见于胎龄在38周内的足月儿和晚期早产儿[5,10,11]，在报道的125例足月儿RDS中近30%为原发性，其中胎龄≤38周的ECD分娩者近90%[7]。既往认为以下因素导致了ECD婴儿的RDS高发生率：(1)ECD婴儿内源性GC、儿茶酚胺等水平低影响PS合成，测定分娩启动和分娩未启动的剖宫产新生儿脐血中GC水平，发现前者为后者的5倍。(2)剖宫产分娩使胎儿肺液的清除机制受抑制，肺内液体过多至肺内PS水平降低和引起低通气。在胎儿时期，胎儿肺组织在呼吸道上皮细胞Cl-分泌的调控下产生足够的肺液以维持肺的正常发育，分娩启动及婴儿出生后，肺内液体需要迅速被清除以适应自身气体交换的需要。目前认为肺内液体的清除系通过肺泡上皮细胞膜离子通道的转运实现的，这些通道包括Na＋通道、K＋通道、ATP敏感性K＋通道、Na＋-K＋-ATP酶及水通道蛋白(AQP)等，其中起主要作用的是Na＋-K＋-ATP酶和上皮细胞Na＋通道(the epithelial Na＋ channel，ENaC)[12]。肺液清除的基本过程如下：①细胞膜Na＋-K＋-ATP酶激活使基底膜电位超极化，引起细胞内外Na＋-K＋交换，从而使细胞内K＋与细胞外Na＋浓度均进一步升高，建立起细胞内高K＋和细胞外高Na＋的化学浓度梯度。②细胞内的K＋顺化学梯度通过基底膜K＋通道到达细胞外，造成细胞内外较大的电化学梯度，从而使Na＋离子顺电化学梯度通过顶膜Na＋通道进入管腔。③Na＋的吸收使顶端膜电位去极化，从而Cl-通过Cl-通道(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，囊性纤维化跨膜传导调节蛋白，受cAMP调节，在肺泡Ⅰ型和Ⅱ型上皮细胞均存在)进入管腔。④由于细胞内外Na＋离子和Cl-离子的移动，形成肺泡腔-肺间质的渗透梯度，从而使水分子经上皮细胞从肺泡腔、通过穿细胞途径和细胞旁路途径转移至肺间质而被淋巴系统清除。⑤产道分娩时的机械刺激、分娩应激时交感神经兴奋、GC与儿茶酚胺分泌增加等可刺激Na＋-K＋-ATP酶和ENaC活性，从而增加对肺液的清除[12]。但上述因素在胎龄>38周的患儿中同样存在，而在胎龄满38周后实施ECD则RDS发生率显著降低[10,11]。可见，上述机制不足以解释ECD与RDS的相关性。因此，认为因ECD导致的医源性早产使胎龄相对较小、PS相对缺乏是这些婴儿易于发生RDS的根本原因。
性别和性激素与人类健康和疾病密切相关，人们已经认识到他们与心血管疾病、肌肉骨骼疾病和神经系统疾病等密切相关，近来还发现性别与多种肺疾病如变应性哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺纤维化、肺动脉高压、支气管肺发育不良甚至肺癌等均有关联[13]。前期临床研究发现足月儿RDS在男婴是女婴的3倍(95%CI＝1.721 ～4.053)[7,8]。在肺泡上皮细胞膜存在多种性激素受体，包括3种雌激素受体(ER-α、ER-β和GPER1)、2种黄体酮受体(PR-A和PR-B)和1种雄激素受体(AR)，性激素通过与相应的受体结合而调节肺的发育和肺功能的成熟。但不同性激素的作用有所不同[13,14,15]：(1)雄激素通过延迟肺成纤维细胞分泌肺成纤维细胞因子(FPF)延缓肺泡Ⅱ型细胞成熟、减少PS释放。(2)雄激素通过调节表皮生长因子(EGF)和转化生长因子(TGF-β)的信号传导通路而影响肺的发育成熟。(3)雌激素则可促进PS的合成。雌激素对PS的各种成分，包括磷脂、卵磷脂、肺表面活性蛋白-A(SP-A)、SP-B等的合成均有促进作用；雌激素还可通过增加肺泡Ⅱ型细胞的数量和板层的小体形成而促进胎儿肺的发育成熟。因此，同男婴相比，女性胎儿和新生儿肺的解剖和生理功能的发育成熟较早，包括气管-支气管平滑肌发育较早、终末肺泡发育较早、肺容积增加较快、肺泡Ⅰ型和Ⅱ型上皮细胞发育较早及PS产生较早、呼吸道阻力较低、最大呼气流速较高、用力呼气流速较高、在肺容积相同的情况下女婴具有较大的气体通道等。(4)支气管平滑肌对不同性激素的反应性不同。雌激素可通过以下途径发挥支气管扩张作用：①降低细胞内Ca2＋浓度、增强细胞膜K＋通道活性、降低细胞膜电位，从而降低电压依赖性钙通道活性；抑制L型Ca2＋通道即钙池调控性钙离子通的活性。由于细胞内Ca2＋浓度降低及细胞内Ca2＋释放减少而引起支气管平滑肌舒张。②通过PI3K-Akt-NO途径刺激内源性NO合成与释放：雌激素与GPER1结合可激活磷脂酰肌醇-3(PI3)激酶，进而激活蛋白激酶B(Akt)激酶，增强内源性一氧化氮合酶(eNOS)的活性，使NO产生增加而引起支气管舒张。③雌激素能够显著增强异丙肾上腺素的支气管舒张作用。
即继发性RDS。目前认为ARDS是一种由各种致病因素引起特异性炎性反应所导致的直接或间接性肺损伤，占足月儿RDS的绝大多数，在前期报道的125例足月儿RDS中ARDS占70%以上[7]。主要原因有胎膜早破、胎儿宫内感染(重症肺炎与脓毒症)、重度窒息、胎粪吸入综合征、肺出血及低出生体质量等[7,8]。
胎膜早破与RDS密切相关[8]，其原因或机制如下：(1)导致早产或相对早产。(2)导致羊水减少：①羊水过少时由于胎儿胸廓受到外在挤压而使肺液产生减少，胎儿肺液的含量相当于出生后的肺残气量，因此，肺液显著减少必将对肺的发育造成严重不良影响。②正常肺泡-羊水压力梯度对维持胎肺的发育具有重要作用：羊水量显著减少后，羊水压力降低，导致肺泡-羊水压力梯度降低，是胎儿肺发育不良的另一重要原因。③羊水过少还限制了肺液与羊水的交换，而羊水中的某些成分对肺的发育成熟有重要刺激作用。④充足的羊水量能够保持对胎儿胸壁的机械性压迫、保持呼吸道的正常压力梯度从而有利于肺的发育，羊水量显著减少则抑制胎儿、胸廓及胎肺的运动，从而对肺的正常发育产生一定影响。需要指出的是羊水过少对胎儿肺发育的不良影响对早产儿较为明显，而对足月儿可能处于非主要地位。(3)导致宫内感染与炎性反应：在感染-炎性反应及炎性因子的作用下，胎儿肺微血管的完整性受到破坏、肺毛细血管通透性增加、肺组织内大量白蛋白渗出，导致胎儿肺内液体含量显著增加及肺组织塌陷，从而导致PS合成减少、破坏增加及活性减低。
重症(宫内)感染、重度窒息、胎粪吸入及肺出血都是足月儿RDS的重要高危因素[8]。其可能机制：(1)直接导致肺泡Ⅱ型细胞损伤。(2)引起大量炎性细胞聚集和炎性因子释放，通过介导炎性反应而导致弥散性肺泡损害。(3)上述原因引起的缺氧、酸中毒等可抑制PS的合成及破坏PS的功能。(4)上述各种致病因素导致肺泡-毛细血管渗透性增加，血浆蛋白等成分进入肺泡破坏PS的性质、使之灭活，并引起严重的非心源性肺水肿。(5)肺出血后，血液中的某些成分如血红蛋白、红细胞等可使PS灭活。(6)胎粪污染的羊水中含有的胆盐可直接损伤肺组织。(7)羊水吸入使肺内液体增多致PS被稀释。(8)随病程(情)进展，PS的消耗增加及婴儿对PS的需要量增加。
遗传性PS缺乏虽然比较少见，但与多种严重肺疾病密切相关，SP的4种成分(SP-A、SP-B、SP-C、SP-D)的遗传缺陷与肺疾病的关系均有报道[16,17,18,19]，也是足月儿致死性RDS的主要原因[9,20]。遗传性SP缺陷所致RDS最常见者系由SP-B基因变异引起，系常染色体隐性遗传，其中最常见的变异是移码变异，GAA在121密码子位置代替了C，即在SP-B基因121密码子4号位插入了纯粹的2 bp片段(121ins2)，从而形成不成熟的终止密码子(估计人群携带率为1‰)，即引起下游密码子编码的成熟障碍[18,20]。进一步研究还发现SP-B突变基因可以正常转录，但不能产生稳定的mRNA和SP-B蛋白，并阻断SP-C的形成过程。据估计，因遗传性SP-B缺乏引起的RDS占足月儿难治性RDS的25%。ATP结合盒子转运体A3(ATP binding cassette transporter A3，ABCA3)基因突变是遗传性SP缺陷导致RDS的少见原因之一，ABCA3是一种大分子质量膜结合蛋白，广泛存在于肺泡Ⅱ型细胞，具有磷脂的表面活性功能，参与板层小体的形成。ABCA3基因突变不仅导致ABCA3缺乏，还可导致SP-B和SP-C的异常处理和正常代谢通路异常，从而导致PS的严重异常和RDS[21]。
根据前期临床观察，足月儿RDS具有以下特点[7]：(1)以继发性(即ARDS)常见，占70%以上；原发性RDS不到30%。(2)重症感染(宫内感染性肺炎/脓毒症)是足月儿ARDS的最常见原因。(3)原发性RDS的主要诱因是ECD，其次是性别，男婴发生RDS的概率是女婴的3倍。(4)起病早、病情重、进展快：70%以上在出生后3 h内、90%以上在出生后6 h内、99%以上在出生后12 h内发病。但也少数起病较晚者，最近即遇1例，该患儿出生时重度窒息(出生后1、5、10 min Apgar评分均<3分)，入院时X线检查肺部未见明显异常，因中枢性呼吸衰竭给予机械通气治疗。至出生后36 h左右患儿突然氧饱和度下降、严重发绀，常频通气、高频通气(平均呼吸道压力>22 cm H2O)及NO吸入治疗均不能缓解发绀，立即复查X线检查显示肺部呈RDS Ⅳ级改变。(5)易于导致持续胎儿循环和多脏器衰竭：近40%的患儿发生多脏器衰竭、20%的患儿发生持续胎儿循环(persistent fetal circulation，PFC)。(6)主要死亡原因是重症感染并发多脏器功能衰竭：所遇4例死亡的患儿全部发生多器官功能衰竭，包括急性肾衰竭、严重心肌损害(心肌梗死、心室颤动)、极重度酸中毒(pH<6.8和剩余碱负值不能测出)和PFC等，死亡时间均在出生后1周内，但早期积极治疗可改善预后。
虽然已知PS缺乏是导致RDS的根本原因，但迄今为止，仍缺少检测PS的可靠方法[22]。因此，对RDS的诊断仍然依赖临床表现、动脉血气分析和胸部X线检查。1994年欧美共同(American-European Consensus Conference，AECC)制定了成人ARDS诊断标准[23]：(1)急性起病；(2)pa(O2)/FiO2≤200 mm Hg(1 mm Hg＝0.133 kPa)；(3)超声心动图检测无左心房高压；(4)X线检查双肺无渗出性病变。1989年《Pediatrics》报道足月儿RDS所采用的标准[24]：(1)足月新生儿，急性起病；(2)有围生期诱发因素；(3)胸片检查显示双肺呈弥散性透过度减低；(4)需要持续正压通气48 h以上，其中需要FiO2>0.5至少治疗12 h以上；(5)需要呼气末正压(PEEP)≥6 cm H2O(1 cm H2O＝0.098 kPa) 3 d以上；(6)除外其他原因引起的呼吸困难。2007年Tunis Med杂志报道的近足月-足月儿RDS所采用的诊断标准[4]：(1)胎龄≥35周；(2)急性而严重的呼吸困难，需要机械通气且PEEP≥4 cm H2O、FiO2≥0.5达6 h以上；(3)对氧的依赖≥48 h；(4)胸部X线检查呈弥散性改变；(5)FiO2≥0.5时，仍pa(O2)≤60 mm Hg。结合有关文献及临床观察，提出了以下标准[7]：(1)足月新生儿，急性起病；(2)有明确的围生期触发因素，如ECD、宫内感染、重度窒息、胎粪吸入、肺出血等；(3)典型的临床表现：出生后不久出现的进行性呼吸困难、呼气性呻吟、吸气性三凹征、发绀、肺部听诊呼吸音明显减低或消失；(4)典型的RDS的肺部X线改变；(5)动脉血气分析：呈低氧血症、高碳酸血症和pa(O2)/FiO2≤200 mm Hg；(6)除外由单纯重症肺炎、胎粪吸入或肺出血等引起的呼吸困难。
有条件者可采用肺部超声协助诊断RDS，具有准确可靠、敏感性高、特异性强等优点，其主要依据是肺实变及支气管充气征、肺泡-间质综合征、胸膜线异常、肺滑减少或消失、肺岛消失、胸膜积液、肺搏动及弥散性白肺等[25]。
近来，有关专家根据动脉血气分析pa(O2)/FiO2比值即低氧血症程度，将ARDS分为轻度、中度、重度，称为"柏林标准" [26]，轻度：pa(O2)/FiO2 200～300 mm Hg，中度：pa(O2)/FiO2 100～200 mm Hg，重度：pa(O2)/FiO2≤100 mm Hg。这种分度对加深对RDS的认识及指导治疗具有参考意义。
足月儿RDS以继发性者为主，往往病情进展极快，不能满足于在头罩吸氧或持续呼吸道正压通气(CPAP)辅助呼吸情况下患儿氧合维持尚好，因此时患儿代偿能力尚佳，一旦氧合不能维持、失去代偿能力，往往病情已极其危重，此时才给予机械通气治疗已很困难，甚至难以挽回患儿生命。因此，在确诊后立即给予机械通气是足月儿RDS救治成功的重要措施之一。注意事项：(1)切记不可采取"头罩-CPAP-机械通气"的治疗程序。(2)通常需要较高的通气参数，尤其必须有较高的呼吸道峰压(PIP)和PEEP，不能满足于在较低的参数条件下患儿氧合维持尚好；动物实验也证实与传统"保护性肺通气"相比，在ARDS时采取"肺开放策略"可获得较好的效果[27]。前面曾提到的那例窒息后RDS患儿在已采取的各种治疗措施均无效的情况下，给予PIP 40 cm H2O、PEEP 7～8 cm H2O、RR 70次/min的参数而获痊愈(注：如此高的通气参数只在极少数特殊情况下才可考虑使用)。(3)由于病情重，多需较长时间的机械通气治疗，一般需要10 d以上，7 d内能够撤离呼吸机者仅占少数，过早撤机往往导致反复上机甚至病情反复危及生命。(4)至于是使用常频通气还是高频通气，可根据病情及个人经验而定，并无固定模式，尤其不应把高频通气作为常频通气的替代模式。Wunsch和Mapstone[28]对2002年第4版Cochrane图书馆、Medline(1966年至2002年10月)、EMBASE(1980年至2002年11月)、World Wide Web和Web of Science(1988年至2002年)等国际著名数据库在上述不同时间检索到的相关文献进行循证医学分析，结果显示在降低急性肺损伤ALI和ARDS病死率和远期患病率方面，常频通气和高频通气具有相似的效果。在临床中常常遇到这样的情况：原本有效的常频通气在患儿病情并没有明显恶化的情况下氧合不能维持，改为高频通气后其氧合可获得短时改善，但很快又不能维持；此时如再次调整为常频(参数同前)，患儿的氧合状态又可获得短时改善。这提示对一些病情极其危重、治疗困难的患儿，常频与高频可以交替使用，但具体机制有待进一步研究。
补充EPS是足月儿RDS抢救成功的重要措施之一。EPS能够显著改善RDS患儿的气体交换、缩短机械通气时间和延长患者存活时间，并在一定程度上降低患儿病死率。但在EPS的使用剂量上不必强求所谓"足量" ，小剂量往往也可取得好的效果。1例病情极其危重的患儿，在足够高的呼吸机参数、NO吸入及高体积分数氧吸入条件下，其经皮氧饱和度(SpO2)仅能维持在50%～60%；在给予足量EPS后，SpO2也仅能短时维持在60%～70%；而一次给予一支EPS制剂也可使其SpO2短时上升至60%～70%，于是每次给予患儿一支EPS制剂、每6～8 h重复应用，结果患儿病情逐渐好转、SpO2逐渐上升，最后痊愈出院。由于多方面的原因，不少患儿需要重复给药：(1)疾病本身的原因，如程度太重；(2)治疗开始的时间太迟；(3)首次剂量严重不足；(4)PS失活。PS失活是治疗失败或需要重复给药的重要原因：①在RDS治疗过程中，尤其是后期，各种原因引起的肺损伤可导致PS的失活；②肺上皮损伤后血浆内渗出的各种成分(如血浆蛋白、纤维蛋白原等)、炎性产物(如细胞因子)以及胎粪颗粒等是引起PS失活的重要原因；③上述因素可导致磷脂分解，破坏PS在肺泡表面所形成的单分子层，造成蛋白质溶解，破坏磷脂与蛋白的协同作用，最终导致PS失活。
宫内重症感染是足月儿RDS的第一位原因，因此，对出生后不久以进行性呼吸困难起病的患儿，尤其对胎膜早破、羊水Ⅲ度污染及孕母有围生期感染史者，首先考虑为重症感染引起的继发性RDS，在给予机械通气治疗的同时，须给予"强力"广谱抗生素抗感染治疗，动态监测血常规、ESR、CRP等，并常规行血培养以指导抗生素选择。需要指出的是，虽然感染为其第一位原因，但在婴儿出生24 h内感染的实验室证据往往不足，血常规(白细胞计数、中性粒细胞比例、杆状核比例、血小板计数)与CRP、ESR异常不显著，但2～3 d迅速表现出严重不正常。
单纯的肺动脉高压(无右向左分流)不导致患儿死亡，但如发展至PFC(存在右向左分流)则病死率增加。对无右向左分流的轻至中度肺动脉高压，给予米力农(milrinone)(并先天性心脏病者首选)或硫酸镁(无先天性心脏病者首选)静脉滴注常可获得较好疗效；而对PFC则需给予NO吸入治疗。在给予NO吸入时尽量降低吸入氧体积分数，Gitto等[29]证实在NO吸入时给予体积分数<450 mL/L的氧可减轻氧化应激和炎性反应。无NO治疗仪或对NO反应不佳者，可给予或联合使用西地那非[30]。所有患儿均应常规作超声心动图检查，在除外复杂先天性心脏病的同时，了解肺动脉压力变化及是否存在PFC。
患儿往往在RDS的基础上，首先发生PFC，最后发展为多器官系统功能衰竭而死亡。因多脏器衰竭死亡的4例患儿中，3例存在PFC，4例全部发生肾衰竭、严重心肌损害和极重度酸中毒[7]。因此，预防和控制多脏器衰竭有助于改善患儿预后。
(1)由于感染、窒息与缺氧、酸中毒、高钾血症等因素，足月儿RDS常发生严重心肌损害。(2)心肌损害也是足月儿RDS重要的死亡原因之一，死亡的4例患儿全部存在严重心肌损害，包括心肌梗死、心室扑动或颤动等。因此，重视保护心肌、防止发生严重心肌损害，是足月儿RDS治疗的重要方面。一旦诊断明确，即给予心肌营养药。常用1，6-二磷酸果糖、大剂量Vit C等。
如纠正酸中毒、DIC和低钾血症等，是保证治疗成功的重要因素。
经过上述治疗多能顺利恢复，需要ECMO治疗者很少，ECMO在国外的开展也越来越少，是治疗技术进步的标志。治疗无效者往往见于以下几种情况：(1)对足月儿RDS认识不足、呼吸机治疗不及时或参数选择不当，如满足于头罩吸氧、CPAP或在较低的机械通气参数下患儿氧合维持尚好；(2)撤机过早；(3)遗传性SP缺乏。如需应用，应该掌握好ECMO的最佳时机，否则达不到治疗目的。一般认为伴或不伴持续性肺动脉高压的原发性肺疾病患儿，当需要吸入的氧体积分数为1.0及氧合指数为25时，应给予ECMO治疗。那些患有致命性的非可逆先天性异常的新生儿不适合ECMO治疗，已经发展至多脏器衰竭者其实已经失去了ECMO的时机，此时再开展ECMO往往无益。
具有遗传性SP缺乏的婴儿在出生时即发生呼吸衰竭，需要立即供氧、机械通气，并常需要ECMO，而EPS替代治疗往往无效；而且，如果不进行肺移植，所有患儿都将在1岁内死亡。
总之，虽然足月儿RDS病死率较高，但及时正确治疗可显著改善预后。需要明确的是，对足月儿RDS的治疗并没有固定的、一成不变的模式，需具体问题具体分析。尤应牢记的是，由于病因及发病机制的显著差异，不能以早产儿RDS的管理理念来管理足月儿RDS，否则，必将带来严重后果。
