发作性运动诱发性运动障碍(paroxysmal kinesigenic dyskinesia，PKD)是一种常染色体显性遗传的运动障碍病，表现为突然运动诱发四肢或躯干的舞蹈样动作，手足徐动，肌张力障碍等^[1]。该病较为罕见，发病率仅为1/15 000，其中男女比例为3︰1～4︰1^[2]。因其发病率较低，很多临床医师对该病不甚了解，临床易将PKD误诊为癫。然而，PKD发作时患者意识清晰，脑电图及MRI检查均为阴性，提示PKD与癫是不同性质的疾病。2011年，Chen等^[3]报道了PRRT2为PKD的致病基因，并被国内外几个研究小组证实^[4,5,6]，为该病的病理机制研究奠定了重要基础。现综述国内外的最新研究进展，以便广大临床医师进一步认识该病。

PKD的发病机制目前尚不清楚，尽管存在不同的假说，包括"基底核病变" 、"癫学说"和"离子通道病"等^[2]，但均没有足够的实验室证据证实。普通CT及MRI扫描均无法检测到有意义的病灶，脑电图检测也往往是正常。Joo等^[7]收集了16例PKD患者及18例健康对照，利用单光子发射计算机断层成像技术检测发现PKD患者双侧尾状核灌注量较健康对照明显减低，认为PKD的病变脑区可能在大脑的尾状核。Zhou等^[8]通过静息态功能磁共振扫描发现PKD患者的双侧壳核低频振荡振幅与正常对照相比明显增加，提示PKD发作可能与壳核的异常活动有关。利用弥散张量成像技术，Zhou等^[9]发现PKD患者的丘脑存在结构异常，推测可能是PKD的病变脑区。尽管报道结果不完全一致，但均提示基底核异常与PKD发作关系密切。

1999年Tomita等^[10]报道了8个日本PKD家系，通过连锁分析(linkage analysis)及单体型分析(haplotype analysis)将PKD致病基因定位到D16S3093与D16S416之间约12.4 cM的区域，即16p11.2-q12.1。该结果随后在一个非洲裔美国PKD家系^[11]及11个具有不同背景的PKD家系中得到证实^[12]。这确立了PKD的第1个致病区域即16p11.2-q12.1。在PKD第1个致病区域被报道后不久，Valente等^[13]报道了1个印度PKD家系，并将PKD致病区域定位在16q13-q22.1，由于该区域与之前报道的完全没有重叠，由此认为PKD存在第2个致病区域。2002年Spacey等^[14]在1个来自高加索裔英国人的PKD家系中排除了已报道的2个致病区域，并提出PKD可能存在第3个致病区域。然而，这一结果未得到其他研究小组的验证。

2007年，日本学者Kikuchi等^[15]在7个PKD家系中通过微卫星标记物(microsatellite markers)将PKD致病区域定位在16p11-q21，然后挑选了157个候选基因，并对这些基因的1563个外显子进行测序，结果未发现导致PKD的基因突变。

近几年，随着测序技术的快速发展，全外显子组扫描技术(whole exome sequencing)得以广泛的应用，极大地提高了基因筛查的效率。2011年，Chen等^[3]应用全外显子组扫描技术结合Sanger测序，在国际上首次报道PRRT2为PKD的致病基因。该课题组在8个PKD家系中发现了3种PRRT2截短突变，分别为c.649dupC、c.514-517delTCTG、c.972delA，而在1000个正常对照中未发现相同的突变。几乎同时，Wang等^[4]也在5个PKD家系中发现了PRRT2基因的突变，其中3个家系携带c.649dupC，另2个家系携带分别携带c.487C>T (p.Q163X)和c.796C>T (R266W)；另一研究小组Li等^[5]在3个PKD家系及10个散发性PKD中也发现了PRRT2的基因突变。

同期，一个国际PKD合作小组收集了来着10个不同国家的103个PKD家系，发现52个家系中携带PRRT2基因突变，在这些携带突变的PKD家系中，48个家系为c.649dupC突变^[6]。中国台湾学者Lee等^[16]收集了13个家族性PKD及15个散发性PKD，Sanger测序发现8个家族性病例及5个散发性病例有PRRT2基因突变。Méneret等^[17]报道了PRRT2突变是欧洲PKD最主要的原因。综合最近的研究结果，50%～90%的PKD患者携带PRRT2基因突变。尽管不是所有PKD患者携带PRRT2基因突变，但可以明确PRRT2是PKD的一个致病基因。

目前为止，在PKD患者中已报道30多种PRRT2基因突变，大部分(>90%)为截短突变，导致编码蛋白的提前终止^[18]。其中c.649dupC突变为一个高频突变，约占80%^[16,18]。Chen等^[3]在6个携带c.649dupC突变的PKD家系中发现了3个不同的单倍型，提示该突变并非来着同一祖先，即c.649dupC突变并非来自奠基者效应(founder effect)。Li等^[19]在一个PKD家系中发现c.649dupC突变发生了新生突变(de novo mutation)，也进一步说明该突变可以不来自奠基者效应。Cao等^[20]提出c.649dupC突变为一个热点突变(hot mutation)。

Li等^[21]收集了81例PKD患者，通过Sange法筛查PRRT2基因突变，发现携带基因突变的PKD患者临床上表现为舞蹈手足徐动症，而不携带基因突变的患者表现为舞蹈手足徐动症或肌张力障碍；与不携带基因突变的患者相比，携带基因突变的患者起病年龄更早，每次PKD发作持续时间更长。同时他们发现突变携带者对小剂量卡马西平反应完全，而94%非基因突变携带者对相同剂量卡马西平反应不完全^[21]。这提示携带PRRT2基因突变的PKD患者具有特定的表型。然而，该研究不足之处为单中心研究，同时样本数较少，PKD基因型-表型间相互关系需进一步证实。

Friedman等^[22]研究表明携带PRRT2错义突变(missense mutations)的PKD患者症状相对较轻微且外显率低，这和Cai等^[23]的报道相似。另外，携带PRRT2基因纯合突变的患者临床表型更严重，除PKD外，还伴随智力低下，周期性共济失调及失神发作等^[24]。

在PRRT2基因被证实为PKD的致病基因之前，PRRT2蛋白一直未被人们关注，有关PRRT2蛋白的生理功能知之甚少，关于PRRT2突变致PKD发作的病理机制更是未见报道。动物研究显示，PRRT2 mRNA在中枢神经系统如大脑，脊髓等高表达，而在皮肤、肾脏、心脏、肺脏等脏器表达量很低^[3]。在不同时间点检测小鼠脑组织中PRRT2 mRNA，Chen等^[3]发现在孕16 d前PRRT2 mRNA水平很低，出生后显著增加，在出生后14 d达到高峰，随后又逐渐减少。通过蛋白定位研究发现野生型PRRT2定位于细胞膜上，而截短的PRRT2蛋白易位至胞质中^[3]。另一研究小组通过免疫共沉淀发现，PRRT2与突触小体相关蛋白(SNAP25)存在相互作用，截短突变后会影响神经元突触的发育^[6]。细胞培养则表明PRRT2主要在神经元的轴突表达，而截短的PRRT2则不在神经元上表达^[6]。

由于极小剂量的卡马西平或苯妥英钠可以完全控制PKD症状发作，提示PKD可能是一种离子通道病，但其致病基因PRRT2是否编码离子通道蛋白仍需进一步的研究。Lee等^[6]发现PRRT2与SNAP25存在相互作用，而SNAP25在神经末梢突触囊泡释放神经递质的过程中发挥重要作用。SNAP25与syntaxin及突触囊泡蛋白/突触囊泡相关膜蛋白形成可溶性NSF附着蛋白膜受体(SNARE)复合物^[25]。SNARE复合物促使突触囊泡膜与突触前膜相互靠近，突触囊泡处于预融合状态，一旦Ca^2＋大量内流，SNARE复合物中的螺旋束就会完全聚合，促使突触囊泡膜与突触前膜融合，囊泡中的神经递质会大量释放^[26]。目前尚不清楚PRRT2蛋白的功能及其在PKD发病机制中的作用，作者推测PRRT2很可能为钙离子通道蛋白。

PKD多在儿童期或青春期前起病，典型特征为突然运动或惊吓诱发单侧或双侧肢体的舞蹈样动作，手足徐动，投掷症，或肌张力障碍等。紧张状态下患者更易出现PKD发作^[1]。发作频率少则数月一次，多则一天数十次甚至数百次；每次发作数秒到数十秒，多不超过1 min，发作时患者意识清晰，对发作过程能清楚回忆^[2]。PKD对抗癫药物反应良好，小剂量卡马西平或苯妥英钠可有效控制症状^[27]。该病预后良好，随年龄增长有自发缓解趋势，在女性患者中表现更为明显^[1]。

目前PKD的诊断主要基于2004年Bruno建立的诊断标准^[1]。概括起来，PKD的诊断标准包括：(1)发作由运动触发；(2)发作持续时间短，不超过1 min；(3)发作时意识清楚，无疼痛感觉；(4)神经系统检查正常，并排除其他器质性病变；(5)抗癫药物如卡马西平、苯妥英钠治疗有效；(6)无家族史者，多在1～20岁发病，若有家族史，发病年龄范围可放宽^[1]。由于目前已明确PRRT2为PKD的致病基因，建议在在诊断PKD时应筛查PRRT2基因。

临床上PKD应与癫，发作性非运动诱发性运动障碍(paroxysmal non-kinesigenic dyskinesia，PNKD)，发作性持续运动诱发性运动障碍(paroxysmal exercise-kinesigenic dyskinesia，PED)等相鉴别。癫发作多无明确诱因，发作时意识丧失，脑电图可见尖波等异常可鉴别。PNKD发作诱因为疲劳，应激，月经，或饮食咖啡、乙醇等，发作时临床表现和PKD很相似，但持续时间数分钟至数小时，发作频率低可鉴别，致病基因为MR1基因^[28]。PED为持续运动如长时间走路，跑步后出现肢体的运动障碍，对抗癫药物反应差，致病基因为GLUT1基因^[29]。

目前临床上治疗PKD均使用小剂量的抗癫药物，其中卡马西平或苯妥英钠为首选药物^[1]。同时，其他抗癫药物如乙酰唑胺、拉莫三嗪、奥卡西平、托吡酯等也有文献报道有效^[30,31]。PKD随着年龄的增长其发作次数及发作持续时间有减少趋势，大部分患者在30～40岁症状基本消失，因此抗癫药物用量明显减少。

尽管PKD的致病基因已被克隆，但PRRT2可能不是PKD的唯一致病基因。到目前为止，PKD有3个致病区域被报道，前2个区域为16p11.2-q12.1及16q13-q22，第3个区域则可能不在16号染色体。而PRRT2基因定位在16p11.2，其他区域是否存在致病基因目前还不清楚。另外PRRT2是一个与人类疾病相关的新基因，其蛋白功能及在PKD发病机制中的作用，现在还不清楚，需要进行进一步的探究。