先天性肾上腺皮质增生症(CAH)是一组因肾上腺皮质激素合成途径中酶缺陷引起的常染色体隐性遗传病，临床上可表现为两性畸形、假性性早熟或婴儿肾上腺危象，易漏诊或误诊。常见的酶缺陷包括21-羟化酶、11β-羟化酶、3β-类固醇脱氢酶、17α-羟化酶缺陷等，其中21-羟化酶缺乏最常见，90%以上的CAH患儿为该酶缺乏所引起。其基础治疗主要为终生使用皮质激素类药物。现重点介绍对该疾病的诊断、治疗原则以及需要关注问题的相关进展。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
先天性肾上腺皮质增生症(CAH)是一组因肾上腺皮质激素合成途径中酶缺陷而引起的常染色体隐性遗传病，在世界范围内的活产新生儿发病率为1/15 000～1/10 000。CAH是最常见的女性外生殖器性别难辨的病因[1]，也是在未开展新生儿筛查的发展中国家新生儿猝死的常见病因[2]。肾上腺皮质激素的缺乏导致下丘脑促皮质素(ACTH)分泌增加，从而刺激肾上腺皮质增生。不同类型的酶缺乏导致皮质激素前体堆积及旁路代谢产物增多，从而导致机体出现皮质功能不全或性激素合成障碍。肾上腺皮质激素的合成途径及相关通路对应的酶见图1。常见的CAH类型有21-羟化酶缺乏(21-OHD)、11β-羟化酶缺乏(11β-OHD)、17-羟化酶缺乏(17-OHD)、类脂性肾上腺皮质增生症(LCAH)、3β-羟类固醇脱氢酶缺乏(3β-HSD)和18-羟化酶缺乏(18-OHD)，其中21-OHD缺乏者最多见，90%以上的CAH患儿为该酶缺乏所引起[3]。现重点对该病的诊断、治疗以及相关进展进行概述。
21-羟化酶由CPY21A2编码，也称为CYP21或P450c21，位于肾上腺皮质内质网的一种细胞色素P450酶，能催化17-羟孕酮转化11-脱氧皮质醇(皮质醇的前体)、孕酮转化为去氧皮质酮(醛固酮的前体)。21-羟化酶活性降低或缺失将阻碍皮质醇的合成。肾上腺皮质在ACTH的刺激下增生并产生过量的皮质醇前体。某些前体可转化为雄激素，常可导致生后生长加快，严重受累的女性新生儿可有外生殖器男性化体征。并发的醛固酮缺失可引起以发育停滞、血容量减少及休克为特征的失盐症状。21-OHD为CAH中可引起女性男性化的3种类型之一，其他类型的酶缺陷可引起男性假两性畸形。
本症按照CYP21缺乏程度的不同，分为典型及非典型(迟发型或轻型)2种，前者又分为单纯男性化型和失盐型。
SV占21-OHD患者总数的25%，其CYP21酶活性仅为正常的1%，也可达2%～11%。血浆醛固酮(Aldo)和皮质醇合成部分受阻。该型的男性婴儿出生时外生殖器大致正常，容易漏诊；少数患儿有轻度的阴茎增大和阴囊色素沉着；随着年龄增大，常在2岁后出现明显的雄激素过多的体征，如阴茎粗大，阴毛早现。但由于雄激素增高，反馈性的抑制促性腺激素分泌，故睾丸并不增大，这与促性腺激素释放激素(GnRH)依赖型的真性性早熟完全不同，后者是因促性腺激素分泌增加，睾丸明显发育。女性胎儿在临床上导致不同程度外生殖器男性化，轻者阴蒂肥大或伴轻度阴唇融合，严重者阴唇完全融合似阴囊，阴蒂肥大似阴茎，尿道开口于肥大的阴蒂下，外观似男性外生殖器，但无睾丸组织，出生时常被错判性别，其内生殖器仍为女性。本病男女患儿均呈现雄激素异常增高的体征。女童在2～3岁即可出现阴毛，继之腋毛也生长，阴蒂增大，并可有勃起，青春期女童可有肾上腺功能早现的现象，如多阴毛、月经量少等。男童最早可在婴儿期出现阴毛发育，一般在4～7岁可明显出现胡须、阴毛、腋毛；此外，还可出现体臭、秃发、痤疮等。由于雄激素增高，男女患儿在早期即身高增长加速，超过同年龄同性别健康儿，肌肉发达，身体强壮。增高的雄激素转变为雌激素促使骨骺成熟并提前闭合，最终导致成人期的身高明显低于正常。SV患者皮质醇功能接近正常，但存有不同程度的色素沉着，一般酶活性缺陷愈严重，色素增加愈明显，以皮肤皱褶处为明显，如腹股沟、乳晕周围、腋窝、手指关节伸面等，新生儿多表现在乳晕和外生殖器。本型无明显的失盐症状。
SW的CYP21酶活性完全缺乏，本病患儿的糖皮质激素(GC)和盐皮质激素(MC)合成均受阻，约占21-OHD患者总数的75%。临床上除出现单纯男性化型的一系列表现外，还可出现Aldo严重缺乏所致的失盐症状。大多数女性患儿因有外生殖器异常于出生后即被诊断；男性患儿出生时通常会被漏诊，直到生后出现失盐危象症状才进行诊治，且极易误诊。由于新生儿肾小管潴钠机制尚不完善，故常在出生1～4周(平均2周)出现失盐危象症状；又会出现不同程度的肾上腺皮质功能不足的症状，如拒食、不安、呕吐、腹泻、脱水等；可因反复发生呕吐、腹泻出现体质量下降，严重脱水和低钠血症。
非典型性占CAH中的1/3，其CYP21活性为健康人的20%～50%。多见于女性，发生率有明显的种族差异，此型发生率在白种妇女中较高。患者与出生时无临床症状，外生殖器正常，随年龄增大，多数在儿童期或成年期逐渐出现雄激素增高的体征。男童早期可出现胡须、阴毛、痤疮。发病后身高增长快速，而其成年期最终身高常明显低于预测身高；成年期发病的男性因雄激素增高，其体征常被认为是正常的性发育，不宜察觉，多数会因精子减少而致生育功能障碍；女性患者为高雄激素血症，除出现多毛、月经初潮延迟外，还会出现继发性月经过少或闭经。
凡出生时外生殖器畸形，阴蒂肥大，阴茎粗大，小婴儿有失盐、体质量不增或外阴难辨认性别，应怀疑本病，尽早作出诊断并进行合理治疗，避免出现失盐危象。新生儿期失盐型患儿还应注意与幽门狭窄、食道闭锁等相鉴别。幼年身高明显高于同龄儿，而成年后低于正常人，青春期女性第二性征无发育，闭经、嗓音粗、有喉结、体毛重、阴毛呈男性分布、肌肉相对发达，皮肤、外生殖器色素沉着，应首先考虑21-OHD。儿童期患儿应注意依据临床表现及实验室检查与性早熟、两性畸形、多囊卵巢综合征(PCOS)、肾上腺皮质肿瘤、性腺肿瘤等鉴别。
17-羟孕酮(17-OHP)与皮质醇水平是筛查指标。对出生2～5 d的婴儿采集足跟血样检测17-OHP水平可进行早期诊断。健康婴儿刚出生时血17-OHP水平较高，12～24 h降至正常。低体质量儿和患某些心肺疾病时17-OHP也会上升，需注意鉴别。对于非急症可疑患儿，可以在早晨8点取样。经典型患者血浆17-OHP水平通常超过100 μg/L，对于非典型患者，随机的17-OHP水平可能正常，需要进一步行ACTH刺激试验来观察17-OHP的变化。近期国外指南认为，婴儿期后，早晨8点的基础17-OHP水平为2～100 μg/L提示可能为非典型CAH，并且ACTH刺激试验为10～100 μg/L时可诊断[4]。
21-OHD的产前诊断已开展得比较活跃，但产前治疗仍停留在实验阶段并存在争议。CAH是常染色体隐性遗传病，每生育一胎就有1/4概率为CAH，所以CAH患儿的母亲每次怀孕时均需通过产前诊断鉴别该胎儿是否有患病的可能，必要时应进行早期干预治疗，在胎儿生殖器发育之前给孕母用地塞米松(DXM)就能阻止增高的雄激素对外生殖器发育的影响和防止出生后失盐症状的出现，故产前诊断较新生儿筛查能更早地进行干预，达到理想的预防效果。因胎儿的肾上腺很早就能合成类固醇激素，因此，对有CAH家族史的疑似胎儿可经羊膜穿刺术抽取胎儿羊水，检测17α-OHP和Δ4-雄烯二酮的浓度。但这仅适合于严重失盐型的CAH胎儿，非失盐型和非典型CAH胎儿的这些激素水平可在正常范围。更精确的方法是进行人类白细胞抗原(HLA)分型。先对每例CAH患儿及其父母进行HLA类型及基因分析，以明确先证者及其父母的HLA类型和基因突变类型，为产前诊断做好准备；当母亲再次怀孕时，一般在孕9～11周进行绒毛膜活检，孕16～20周抽取羊水，行染色体核型分析和胎儿细胞培养做HLA类型鉴定、胎儿细胞DNA抽提进行CYP21基因分析。如胎儿2个等位基因的HLA-B、HLA-DR类型与先证者相同，则高度怀疑是纯合子患儿；如与父亲或母亲的HLA相同，就可能为杂合子；如与先证者完全不同则为健康胎儿。但由于HLA-B类型在羊水中较少表达，HLA-DR在羊水中不表达，所以羊水HLA分型的实用意义较小，故还应综合分析各项资料。
CYP21缺乏症的基因异常可分为基因替换(gene conversion)、基因缺失及点突变等。计划生育第二胎的父母和先证者可先进行基因诊断确认疾病，近年来在这方面的研究日趋深入，在此不做重点介绍。
评价疗效的指标包括肾上腺激素前体和雄激素水平。雄激素过多(婴儿期的雄烯二酮及儿童期的睾酮)与终身高呈负相关，因此，治疗的目标为雄激素在不同年龄和性别时保持合理的水平[5]。但要将所有肾上腺素指标均控制在正常范围内则需要使用超过生理需要量的GC，对患者达到靶身高是不利的[6]。为了避免GC产生的不良反应，应调整剂量使17α-OHP的水平轻度高于正常水平(3～30 nmol/L)[3]。单纯采用维持生化指标正常的治疗方法，患者的终身高较差；采用生长速率、生化指标等多指标调整激素剂量治疗方案患者的终身高好于单指标方案[7]。
对CAH患者用GC、MC治疗的目的之一是为了替代肾上腺分泌类固醇不足，补充生理需要的GC、MC，以维持机体一系列的生理代谢需要；其二是为了抑制ACTH的分泌，从而减少肾上腺雄激素的过度分泌，阻止骨骺成熟加速，争取正常的青春发育，提高生活质量，减轻患儿因生理缺陷造成的精神上的焦虑和自卑感。
GC是经典型CAH主要的治疗药物。通过GC的替代，可以有效减少ACTH和雄激素的过多分泌。但如果GC的治疗剂量远大于生理需要量，长期应用可能导致生长障碍、医源性库兴综合征和肥胖。如果GC剂量不足，则可能导致雄激素水平维持在较高的水平，从而导致快速生长及生长板的过早融合导致终身高减损。因此，为了维持CAH患者适当的生长曲线，应该用尽可能最小剂量的GC同时达到替代治疗和抑制肾上腺雄激素过多生成的目的[3]。
儿童和青少年生理性的皮质醇分泌量为4.8～8.7 mg/(m2·d)[8,9]，低于常用的GC处方剂量[氢化可的松(HC)]10～20 mg/(m2·d)[10]。一般认为，较高剂量的GC与生长速率的降低有关，但目前有关GC剂量对生长速率影响的研究均源于短期治疗的观察结果，这些结果不能推算至终身高，但小剂量GC治疗对于终身高的益处也未得到证实。虽然大剂量[25 mg/(m2·d)]或小剂量[15 mg/(m2·d)]HC治疗对于生长激素(GH)分泌的影响无差别，但GC对于肾上腺的抑制是呈剂量依赖性的；17α-OHP水平作为GC用量的一个衡量指标与生长速率呈正相关[11]。当以不同年龄段作为参数进行独立分析时，在失盐型患者中，GC剂量与身高的Z值在6～12个月、8～10岁及12～14岁组中呈负相关[12]。一些观察也表明，幼儿期和青春期为了预防或治疗肾上腺危象而接受高剂量激素治疗，这一时期的高剂量GC治疗对患者的长期生长潜力有很大的影响[13,14,15]。由于母乳或者配方奶没有足够的钠来补充出生后几个月里尿液损失的钠盐，所以失盐型小婴儿CAH患者除了激素治疗之外还应补充氯化钠(1～2 g)[3]。
CAH患者的GC治疗方案不尽相同，导致无法准确比较不同类型GC对终身高的影响。在不同的GC类型中，DXM 0.75 mg/d对于生化指标[24 h ACTH、17-OHP、雄烯二酮和硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)]的控制好于HC(30 mg/d)或者醋酸可的松(CA) 37.5 mg/d，而HC和CA之间无差别[16,17]。但DXM也会引起夜间GH分泌的极大抑制[18]，因此，处于生长发育期的CAH儿童通常使用半衰期短的HC。
有报道认为如果从婴儿期早期开始治疗，当DXM剂量为(0.27±0.01) mg/(m2·d)患者可能达到正常生长(终身高–1 s)[23]；也有报道认为许多CAH患者仅需要少于0.5 mg/d来补充肾上腺激素的不足同时又能避免GC过量[24]。但DXM 0.75 mg/d的疗法可能导致月经失调、Cushing's综合征及多毛症，而调整至0.5 mg/d时可能导致症状控制恶化[25]；DXM治疗后发生超重的不良反应较HC疗法要多(42.9%比38.1%)[26]，因此，DXM治疗儿童CAH存在较大的不确定性，不宜作为常规推荐方案。
相关研究较少，有报道显示长期随访接受CA治疗的CAH患者生长速率落后，女性青春期身高突增延迟[27]。
有报道与传统的HC[(13.3±0.6) mg/(m2·d)]和HC联合疗法相比，小剂量的HC与抗雄激素物质(氟他胺)及芳香化酶抑制剂(睾内酯)联合应用，可以显著减少HC用量[8.7 mg/(m2·d)]，并在控制CAH症状的同时维持近乎正常的生长速率[28]。但这种新疗法对于CAH患者长期身高的获益和潜在风险仍有待更长期的研究来进一步证实。
CAH患者一般情况下均存在不同程度的醛固酮缺乏，因此，必须加用MC(常用为9α-氟氢可的松)以维持水盐代谢的平衡[3]。
CAH的产前治疗是通过母体给胎儿DXM治疗来抑制胎儿肾上腺雄激素的过多分泌并预防性别畸形，避免或减少患病女婴性别矫正手术的发生率，但伦理以及疗效均存在争议[29,30]。研究表明，在怀孕初期干预治疗可以改善所有女婴的雄性化症状，85%的CAH女婴可以消除雄性化症状[29,31]；疗效的差异可能与开始治疗的时机，治疗的中断以及对DXM和雄激素敏感性存在个体差异有关。与未接受DXM治疗的孕母相比，接受治疗者会出现体质量增加、水肿和皮纹，但高血压和妊娠期糖尿病的发病风险是否增高还无结论[31]。
胎儿-母体GC生理学和药理学效应还不是很清楚。人类胎儿皮质醇水平很低，大约为20 nmol/L或7 μg/L[32]，治疗浓度的DXM可能导致胎儿体内GC浓度大大超过正常水平。文献复习认为，啮齿类动物孕期短期、大剂量GC治疗导致胎鼠出生体质量降低、脑和器官容积变小、神经系统发育延迟，但对人的影响还缺乏详细资料[33]。
开展产前治疗必须先进行产前诊断，产前前提诊断包括妊娠前遗传咨询、先证者以及双亲的基因分型、绒毛膜穿刺活检进行胎儿DNA测序等[1,34]。孕母外周循环血中的DNA基因突变分析技术的进展有可能为CAH的更早期干预提供潜在的可能，但CAH的产前治疗对患儿的长期影响观察还是空白，国内也无相关的法律条文。
对于药物治疗不能控制的难治性CAH患者，肾上腺切除术是一种可选的治疗方法。存在泌尿生殖道瘘的女性患儿，需要进行阴道成形术。在手术实施的时间上目前还存在争议。存在严重外阴雄性化(Prader 3期或以上)的女童，有早期手术的指征(年龄<6个月)。国外也有的家庭考虑到一些医疗的、伦理的或文化方面的原因选择不进行手术治疗，这种情况下应尊重家长的选择[35]。
21-OHD的CAH患儿的终身高通常低于健康人群身高–1～–2 s，有研究报道单纯雄性化患者的终身高要低于失盐型患者[19,36]，可能与前者疾病发现较晚、高雄激素导致的骨龄提前和性早熟有关。虽然非典型性CAH患者的终身高低于健康人群，但较典型CAH患者的要高[19,36]。总体来说，早期诊断和治疗的患者有相对较好的终身高[37]，如果在婴儿期当骨龄和实际年龄相差不大时就开始治疗，可达到正常终身高[23,38,39]。在青春发育期前至少1年开始HC治疗[7.5～15.0 mg/(m2·d)]的非典型患者可以到达正常的预测身高范围，青春发育开始后才治疗的患者很少能达到正常预测身高[40]。在1.5岁之前的婴儿对于雄激素的敏感性很低[41]，将GC剂量调整至维持正常17α-OHP和肾素血管紧张素原(PRA)情况下，婴儿期和青春发育期的生长速率降低[5,6,39,40,41,42]，只在童年期时正常[6,43]，因此，婴儿期的GC剂量应尽可能的低，以防止产生对引起生长的抑制。早期治疗的女性CAH中还有报道，高体质量指数(BMI)与幼儿期(3.2～4.6岁)生长潜力受损以及月经初潮早发(7.2～9.1岁)有关，可能与高剂量GC治疗有关[44]。学龄期CAH儿童的研究中，高剂量HC还与BMI有关，在2岁前使用30 mg/(m2·d)HC的患儿75%存在肥胖，低于30 mg/(m2·d)HC治疗的患儿中仅有11%肥胖[45]。
患者的自发生育能力与潜在的疾病严重程度呈正比，在非经典型CAH患者中不育症的发病率最低，在失盐型或11β-OHD患者中最常见。有报道显示，失盐型CAH患者的妊娠率约为6.7%[46]。患者的怀孕率与心理适应也有一定关系，在一项81例女性失盐型CAH的研究中，仅有9例尝试去受孕，而其中就有8例成功妊娠[47]。在单纯雄性化型CAH患者中，生育率受到的影响较小。接受激素合理治疗的患者的妊娠率为33%～60%[46]。
