长期以来羊水胎粪污染(MSAF)被认为是胎儿宫内缺氧导致胎粪排出所致，曾被认为是胎儿宫内缺氧的同义词，但MSAF也可能是胎儿宫内成熟时胎粪排出的自然现象。胎儿宫内缺氧时胎粪排出增加和清除胎粪能力降低是胎儿宫内窘迫MSAF的重要机制。MSAF对机体的损伤与胎粪的浓度、MSAF持续的时间及引起胎粪排出的原因有关。胎粪通过直接引起胎儿-胎盘循环的血管损伤及通过激活炎性因子释放可能参与胎儿脑损伤的发生，但MSAF的意义及与脑损伤之间的关系仍有待进一步深入研究。
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胎儿在宫内受到多种刺激后肠蠕动增强，肛门括约肌松弛，胎粪排入羊膜腔内称之为羊水胎粪污染(meconium－stained amniotic fluid，MSAF)，长期以来认为MSAF是由于宫内缺氧引起胎儿肛门括约肌松弛导致胎粪排出所致。因此，MSAF曾被认为是胎儿宫内窘迫的同义词。但临床观察又发现妊娠中MSAF主要见于足月儿和过期儿，小于37周早产儿很少见，且<34周者罕见。MSAF发生率与胎龄有明显的关系，提示胎粪排出可能是胎儿神经系统和胃肠道成熟的一种自然现象。目前MSAF意义仍不完全清楚，现就MSAF发生机制及其与神经系统损伤的关系进行阐述。
胎粪是由脱落的肠上皮细胞、咽下的羊水及消化液所形成，含有胃肠道分泌物、胆汁、胆汁酸、黏液、胰液、脱落的细胞、羊水、胎脂和胎毛等。从妊娠第10－16周胎粪开始在胃肠道形成，至足月出生时胎粪含量达到100～200 g。37周以前胎粪很难达到直肠，且在宫内胎儿肠道很少发生强烈的蠕动，肛门括约肌紧张，前端胎粪黏稠呈固体状结块，胎粪常被局限在直肠以上，因此，胎儿在宫内很少有胎粪排出[1]。当胎儿在宫内遇到刺激，使肠蠕动增加，肛门括约肌张力下降而使胎粪排出，出现MSAF。临床发现胎盘功能不全、妊娠期高血压、产前子
、羊水过少、孕母吸毒等常引起胎儿宫内胎粪排出[2]。Walker[3]1954年已报道当脐静脉血氧饱和度<30%时胎儿在宫内发生胎粪排出，动物实验也进一步证实当氧浓度从210 mL/L降至80 mL/L时大鼠胎鼠出现胎便排出现象[4]。提示缺氧时胎儿在宫内出现应激反应，为保证生命最重要器官的血供，会代偿性出现全身血流重新分布使胃肠道血流减少，从而引起肠壁痉挛、肠蠕动增强，肛门括约肌松弛使胎粪排出引起MSAF[5]。大量的研究发现，存在MSAF的胎儿出生时头皮血和脐动脉血pH值低、1 min和5 min的Apgar评分更低，约1/3的粪染新生儿在出生时存在窒息、需入住新生儿重症监护病房(NICU)率高及围生期病死率高[1,6]。临床还发现与羊水清亮者相比，MSAF娩出的新生儿生后呼吸窘迫发生率增加100倍、围生期病死率增加5倍[2]。有研究证明脐血中红细胞生成素水平增高是胎儿慢性宫内缺氧的一个标志[7]，MSAF者脐血中促红细胞生存素水平明显高于羊水清亮者，这进一步表明MSAF提示胎儿在宫内存在缺氧现象[8,9]。此外，在大鼠孕鼠模型还发现，宫内缺氧导致胎鼠血中促皮质素释放激素水平增高、胎粪排出，提示促皮质素释放激素增高可能与缺氧所致宫内胎粪排出有关[10]。以上资料提示MSAF可能是胎儿在宫内存在一个急性或慢性缺氧的病理生理过程。此外，还有资料报道胎头或脐带受到挤压(羊水过少的过期产儿)时因迷走神经兴奋也可促使胎粪排出。
临床发现在所有妊娠中MSAF的发生率达10%～15%，主要见于足月儿和过期儿，而小于37周早产儿其发生率不到2%。妊娠37周、40周及42周MSAF的发生率分别为3%、13%和18%，胎龄超过42周则达到35%，显示MSAF发生率随着胎龄的增大而逐渐增高。此外，MSAF者中约有1/4在宫内和出生时均无缺氧征象。提示宫内胎粪排出、MSAF可能是胎儿成熟的一个现象[1,6,11]。胎粪排出需胎儿胃肠道平滑肌收缩产生蠕动，而引起胃肠运动的胃肠神经丛髓鞘发育完善和促胃动素的成熟表达及分泌到孕38周后才发育完成，足月儿或过期儿脐血中与肠蠕动及排便有关的胃动素含量明显高于早产儿(妊娠中期娩出者)，通过MSAF娩出的足月儿脐血中胃动素的含量也明显高于羊水清亮者[11,6]。Ramón y Cajal和Martínez[12]采用超声检查观察240例孕15～41周胎儿在宫内的排便情况，发现每个胎儿均有过1次以上的排便现象，胎龄在28～34周的胎儿排便活动最频繁，但接近分娩时胎儿排便活动不仅显著减少，很难观察到，而且胎便排出量也非常少。这些资料提示对大多数足月新生儿而言，妊娠晚期羊水中出现胎粪是胎儿成熟的一个标志。近年来临床观察又发现，在产程启动后开始出现的MSAF或羊水中胎粪稠厚者，脐动脉血气pH值<7.10及5 min Apgar评分<7分的发生率是羊水清亮或羊水中胎粪持续稀薄者的2倍。且产程启动后分娩时羊水中胎粪的浓度与胎儿的预后有直接关系，稠厚的胎粪污染使新生儿围生期病死率增加5～7倍[2,6]。这表明羊水中稀薄的胎粪或在产程启动前胎粪排出可能是胎儿胃肠道神经系统成熟的生理现象，而羊水中稠厚的胎粪或在产程启动后出现新鲜的胎粪排出则可能是缺氧所致的病理现象。
孕8周时胎儿肠道出现蠕动，孕22～24周肛门括约肌发育成熟。孕22周前羊水中可发现双糖酶和碱性磷酸酶等肠内容物，提示在肛门括约肌发育成熟前，肠道内容物可自由进入羊水中[1]。12周的胎儿即可以主动吞咽羊水，从每天5 mL逐渐增加，到孕5个月时吞咽羊水量可达350 mL。采用四维超声观察到一个胎龄35周的胎儿在宫内虽然出现过排便，但至分娩时羊水清亮，全身情况良好[13]。表明胎儿通过吞咽羊水可以清理羊水中的胎粪。临床研究和动物实验均发现宫内缺氧时胎儿的吞咽活动和吞咽量均明显减少，提示缺氧还引起胎儿的吞咽功能明显减弱，使通过吞咽羊水清理胎粪的能力受到抑制，从而使胎粪在羊水中聚集，出现MSAF[1,11]。此外，胎粪污染羊水时，胎盘羊膜面也会接触到羊水中的胎粪，Poggi等[14]曾报道在胎盘病理检查时发现胎盘组织内含有胎粪颗粒，提示胎盘也具有清除胎粪的作用，缺氧同样也使胎盘清除胎粪的功能受到损伤。因此，宫内缺氧不仅使肠蠕动增强、肛门括约肌松弛导致胎粪排出，而且也使胎儿的吞咽功能受到抑制、胎盘清除功能受损，从而导致MSAF。
长期以来认为产前或产时胎粪排出是胎儿窘迫的表现之一[2]。Brown等[15]早已报道，经过MSAF分娩的新生儿生后常出现肌张力低下、嗜睡和惊厥等神经系统异常表现。20世纪50－60年代，美国神经病学国家研究院和中风交流障碍研究所(National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke)曾共同对42 000名儿童从出生后进行跟踪随访至诊断脑性瘫痪(脑瘫)、智力低下或其他神经系统异常，发现42 000名儿童中出生时存在MSAF，7岁时神经系统异常的发生率明显增高，主要表现为四肢瘫、癫
和严重的智力发育落后，并且明显表现出多动；Nelson和Broman[16]一起对其中50例有严重的神经系统后遗症(中重度运动障碍、严重智力低下)的分析发现，存在MSAF者严重的神经系统后遗症的发生率是健康人群的2倍(40.8%比19.1%)。Grafe[17]对98例(61例死胎、24例死产和13例出生后1 h死亡的新生儿)脑损伤分析发现，有MSAF者更易发生脑损伤，且主要表现为脑室管膜下白质出血、脑白质胶质细胞增生和坏死。最近Hines等[18]根据Meta分析提出在引起儿童脑瘫10个危险因素中胎粪吸入综合征排例第4位。Nelson和Ellenberg[19]对42 000名不同出生体质量儿童脑瘫发生情况进行分析，发现出生体质量>2 500 g的儿童，无产科并发症者脑瘫的发生率约为3‰，单纯羊水胎粪污者脑瘫发生率为4‰，若MSAF又合并有5 min Apgar评分≤3者脑瘫发生率增加至94‰；而出生体质量<2 500 g，MSAF患儿的脑瘫发生率为15‰，无脑瘫的惊厥发生率为12‰。Gaffney等[20]在一个病例对照研究中发现，脑瘫组中发生MSAF的概率是对照组的2倍(24.2%比9.9%)。Spinillo等[21]报道MSAF是引起早产儿发生脑瘫及脑室周围白质软化(periventricular leukomalacia，PVL)的独立危险因素。Berkus等[22]发现中重度MSAF者新生儿因神经系统异常所致的惊厥发生率增加7倍、肌张力减低的发生率增加5倍。Finer等[23]回顾性分析发现95例胎龄大于37周的缺氧缺血性脑病新生儿，平均出生19.3个月后近一半(48.4%)的患儿出生时存在胎粪吸入综合征，其中有28%最后出现严重的神经系统后遗症。近年来Beligere和Rao[24]对35例胎粪吸入综合征的足月儿随访3年后发现，出生时Apgar评分：1 min 0～7分(中位数4分)、5 min 0～9分(中位数6分)者，3岁时神经系统异常发生率为62%，其中严重的神经系统后遗症(脑瘫或发育迟缓)达21%。因此，长期以来认为MSAF与死产、胎心异常、新生儿脑损伤、呼吸窘迫和异常的神经系统预后密切相关，曾被认为是胎儿宫内窘迫的同义词[2]。
虽然大量的研究结果显示，MSAF/胎粪吸入综合征与生后神经系统发育异常存在一定的相关性。但有关MSAF对婴儿生后神经系统发育有何影响、尤其是胎粪吸入综合征患儿在2～6岁时神经系统发育情况目前尚未见相关的前瞻性研究报道，也未见到MSAF与出生后各种神经系统发育异常发生有何关系的前瞻性流行病学研究。此外，临床也发现大部分死产或出生后发生脑瘫者出生时并未出现MSAF，而大多数虽然出生时存在MSAF者，出生后并未发生神经系统发育异常现象。因此，目前尚不能根据出生时是否存在MSAF或患胎粪吸入综合征来预测其出生后神经系统的发育，还有待于今后进一步的前瞻性研究。
MSAF对机体的损伤与胎粪的浓度、MSAF持续时间及引起胎粪排出的原因有关。目前MSAF引起胎儿或新生儿脑损伤的机制比较公认的是胎粪直接引起胎儿-胎盘循环的血管损伤及胎粪通过激活炎性因子释放导致胎儿脑损伤。
MSAF与绒毛膜羊膜炎、胎膜早破、胎盘早剥及较大面积的胎盘梗死等影响胎儿结局的因素密切相关[2]。Kaspar等[25]报道96例存在MSAF产妇的胎盘均存在如血管血栓、胎盘梗死等损伤，且这些新生儿的5 min Apgar评分和脐动脉血气pH值更低，NICU的入住率更高，提示胎粪对胎盘和胎儿存在直接的损伤作用。胎粪还可使胎儿、脐带和胎盘出现染色，其染色的程度与羊水中胎粪的浓度及胎粪污染的时间有关。当MSAF时间超过16 h可引起脐带溃疡及脐带和胎盘血管的坏死[11]。Burgess和Hutchins[26]对123例(79例死产和44例出生后12 d死亡的新生儿)尸体解剖证实肺脏有胎粪或胎盘中巨噬细胞含有胎粪颗粒的123张肺组织切片、75张脐带切片和72张胎盘切片分析发现，胎粪不仅引起肺组织和胎盘严重的炎症反应，而且引起脐带严重的多发性局灶性溃疡及血管坏死性病变，脐带的病变较肺组织及胎盘更严重。Holcberg等[27]在体外实验进一步证实胎粪可以引起胎儿-胎盘脉管系统血管收缩，其作用呈剂量依赖性。虽然没有发现胎粪是通过哪种具体的血管活性物质引起血管收缩，但这种物质具有耐热性，经70 ℃加热15 min后胎粪溶液仍然可引起胎儿-胎盘血管收缩。以上研究提示胎粪不仅可以直接引起脐带血管炎性损伤及反应，还可引起胎儿-胎盘循环的血管收缩或痉挛，使经胎盘后含氧量增高的静脉血回流至胎儿减少。从而引起胎儿循环血量减少，导致胎儿脑或其他器官灌注不足，发生缺血缺氧性损伤。Benirschke[28]曾指出胎粪这种具有使血管收缩的作用是引起胎儿灌注不足及生后持续肺动脉高压和脑损伤的发生的原因之一。但是胎粪致血管的损伤以及胎粪通过脐带血和胎盘屏障的弥散或转运的机制仍然需要进一步的研究。
Burgess等[26]早已报道123例体解剖证实胎粪吸入者肺组织和胎盘存在严重的炎性反应。体外实验发现，胎粪使羊水的杀菌能力明显减弱，大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、李司忒(氏)菌在胎粪污染的羊水中繁殖明显增多[29]。临床观察发现MSAF孕妇的绒毛膜羊膜炎的发生率明显增高，同时胎盘、脐带、胎膜出现炎症性变化，胎儿易出现宫内感染，发生炎症性脑损伤[11,30]。提示炎性反应可能在MSAF时脑损伤中起重要作用。
动物实验发现新生兔气管内滴入胎粪后，肺泡灌洗液中首先出现为中性粒细胞迅速增加，随后出现巨噬细胞增多[31]。有研究发现，与清亮的羊水相比，胎粪污染的羊水中肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-1β和IL-8的含量明显增高，且使中性粒细胞的趋化性明显增强[32]。Yamada等[33]在体外实验进一步证明胎粪污染的羊水通过IL-8来增强中性粒细胞的趋化性。临床也发现胎粪吸入综合征患儿血清中IL-1β、IL-6、IL-8、粒细胞集落刺激因子、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、γ-干扰素、TNF-α等多种细胞炎性因子明显增高[34]。大量的体内和体外实验研究还证实胎粪是一个很强的补体激活剂，补体激活后进一步引起促炎因子的大量释放而加重炎性反应[1]。阻断补体及CD14的激活，可消除胎粪所致的肺组织中炎性因子的释放，并减轻胎粪所致的炎性反应。此外，还有大量的研究发现胎粪通过激活磷脂酶A2(phospholipase A2，PLA2)，促进炎性反应，并引起大量细胞凋亡[30]。临床观察还发现胎粪吸入综合征者体内引起血管收缩的白三烯B4和血栓烷B2等类花生酸类产物的含量明显增加，从而导致脑血管收缩引起脑组织缺血性损伤。此外，氧化性损伤或细胞因子所诱导的损伤可以引起脑损伤[32]。细胞因子及其他感染相关因子的作用可能进一步加重胎粪对血管损伤，血管损伤又可进一步导致神经组织损伤。
Sienko和Altshuler[35]对存在MSAF的2例流产(胎龄16周和19周)、1例死产(胎龄29周)和1例小于胎龄儿(胎龄38周)的胎盘及脐带进行病理学检查，结果发现4例的脐带血管均出现坏死，脐带血管肌细胞和脐带胶质细胞间存在巨噬细胞浸润，进一步采用免疫组织化学检查显示这些巨噬细胞中均表达IL-1β，而在无MSAF的正常脐带中未发现巨噬细胞及IL-1β的相关表达。提示细胞因子及其他胎粪相关因子的活化引起的炎性反应在胎儿死亡、新生儿颅内出血或脑室周围白质发育不良等脑损伤发生中起重要作用。
胎粪吸入综合征是MSAF严重的并发症，MSAF者中胎粪吸入综合征的发生率约为5%，其中有1/3～1/2的患儿需要呼吸支持治疗[2]。严重胎粪吸入综合征的新生儿，特别是存在持续肺动脉高压的患儿，由于肺部的疾病所导致的严重低氧血症和酸中毒，可以引起神经系统损伤[11]。Klesh等[36]早已报道在持续肺动脉高压的患儿中，惊厥、脑梗死、颅内出血的发生率均增高。此外，对胎粪吸入综合征、尤其是伴有持续肺动脉高压时既往常采用过度通气模式治疗，使动脉血pH值常大于7.55或伴有低碳酸血症[pa(CO2)低于25 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)]，使患儿维持呼吸性碱中毒状态[37]，大量的临床及动物实验已经证实这种过度通气模式可降低脑血流和脑耗氧量。对应用过度通气治疗的儿童随访发现，这部分患儿发生脑瘫及感音神经性听觉丧失的概率明显增高。但目前不能确定这种损伤是由于过度通气所致，还是治疗前就存在的酸中毒、低氧血症和低碳酸血症所导致[38]。体外膜肺(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)近30年来发展起来的一种新的长时间心肺分流术，是用于持续肺动脉高压在常规治疗方法治疗无效后的最后一种治疗方法，采用ECMO治疗的患儿常存在严重的酸中毒、低氧血症、低血压，且使用ECMO时需结扎右颈动脉与颈静脉[39]。有关ECMO治疗后成活者，尤其是1～2年后神经系统发育情况的资料很少。Polito等[40]最近回顾性分析2005年至2010年采用ECMO治疗1 898先天性心脏病新生儿神经系统损伤情况，结果发现，273例(14%)有神经系统损伤，出生体质量<3 kg、采用ECMO治疗前血气pH值≤7.15或需要心肺复苏者其神经损伤发生率明显增高。Karimova等[41]对英国1993年至2005年采用ECMO治疗的718例新生儿呼吸衰竭的患儿分析发现，胎粪吸入综合征患儿是使用这种治疗方法的最主要的人群(约占总治疗者的48%)。临床发现，使用ECMO治疗时胎粪吸入综合征患儿的近期神经系统异常(抽搐、脑梗死、颅内出血和脑死亡)的发生率明显低于其他疾病[38]。但目前尚无对使用ECMO治疗的患儿神经系统发育结局评估的长期随访的大样本数据，因此，ECMO这种治疗方式也可能存在潜在的脑损伤作用。
MSAF主要见于足月儿或过期产儿，宫内胎粪的排出可以是胎儿成熟的表现，也可能是胎儿宫内窘迫的证据。近年来有关胎粪排出、MSAF、胎粪对组织的直接和间接损伤及与胎粪对神经系统损伤及机制有些了解，但仍未完全阐明。目前对MSAF及胎粪吸入综合征研究主要是一些回顾性研究，有关MSAF对脑瘫、神经系统发育落后及其他神经系统发育异常有何影响的研究甚少。尤其缺乏MSAF与生后各种神经系统发育异常发生有何关系的前瞻性流行病学的研究。因此，MSAF的意义及与脑损伤之间的关系仍有待进一步深入研究。
