青少年发病的成人型糖尿病(maturity－onset diabetes of the young，MODY)是一组常染色体显性遗传病，MODY家系中携带突变基因的健康成员的患病风险高达95%，且同一家系的患者临床表现高度相似。在欧洲，MODY占总糖尿病人群的1%～2%^[1]；我国发病率尚不清楚。近年来，MODY的归类、病因和诊治研究有一些新进展，通过文献检索和学习，对MODY有了新的认识。现介绍如下。

早先，MODY归类在2型糖尿病中，属于非胰岛素依赖型糖尿病的一个亚型^[2]。后来，美国糖尿病协会将糖尿病分为4型：1型糖尿病、2型糖尿病、其他特殊类型糖尿病和妊娠糖尿病，MODY归类于其他特殊类型糖尿病中^[3]。随着医学研究水平的提高，在不断揭示糖尿病发生、发展规律及基于分子病理学和诊治研究成果基础上，目前，医学界倾向于将糖尿病分为6型：1型糖尿病、2型糖尿病、单基因类型糖尿病、妊娠糖尿病、其他疾病相关糖尿病和药物相关糖尿病，MODY归类于单基因类型糖尿病中，见图1^[4]。

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图1

糖尿病分类

Figure 1

Diabetes classification

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注：IPEX：X连锁多内分泌腺病肠病伴免疫失调综合征；MODY：青少年发病的成人型糖尿病；HNF4A：肝细胞核因子-4A；GCK：葡萄糖激酶；HNF1A：肝细胞核因子-1A；PDX：胰腺十二指肠同源盒；HNF1B：肝细胞核因子-1B；NEUROD1：神经元性分化因子1；CEL：羧基酯脂肪酶；INS：胰岛素基因　IPEX：immunodeficiency polyendocrinopathy and enteropathy X－linked syndrome；MODY：maturity－onset diabetes of the young；HNF4A：hepatocyte nuclear factor－4A；GCK：glucokinase；HNF1A：hepatocyte nuclear factor－1A；PDX：pancreatic and duodenal homeobox；HNF1B：hepatocyte nuclear factor－1B；NEUROD1：neuronal differentiation 1；CEL：carboxyl ester lipase；INS：insulin

图1

糖尿病分类

Figure 1

Diabetes classification

传统的MODY诊断标准为：(1)家系中有≥2个糖尿病患者且发病年龄在25岁之前；(2)家系中至少有3代人患糖尿病，常染色体显性遗传；(3)家系中糖尿病患者在诊断糖尿病后5年内无需胰岛素控制血糖；(4)β细胞功能障碍^[2]。近年来逐渐发现，有更多的MODY患者并不完全符合以上诊断标准，他们的临床表现更趋于多样化，明确诊断更加依赖于基因检测^[3,4]。

既往内分泌学界认为，至少有6种不同基因中的一种突变导致了MODY，包括编码葡萄糖激酶(glucokinase，GCK)的基因(MODY2)和编码5个转录因子的基因：肝细胞核因子(hepatocyte nuclear factor，HNF)-4A(MODY1)、HNF-1A(MODY3)、胰岛素启动因子1(insulin promoter factor，IPF-1)(MODY4)、HNF-1B(MODY5)以及神经元性分化因子1(neuronal differentiation 1，NEUROD1)(MODY6)。其中，引起MODY4的IPF-1基因也称为胰腺十二指肠同源盒(pancreatic and duodenal homeobox，PDX)基因^[2,3]。近年来，不断有新的与MODY相关的突变基因被发现，如：羧基酯脂肪酶(carboxyl ester lipase，CEL)(MODY7)和胰岛素基因(insulin，INS)(MODY8)。迄今，还有10%～20%的MODY突变基因未能明确^[4]。

有些学者根据突变基因的不同将MODY分为13种亚型，除了前面提到的6种外，还有转录因子kruppel样因子11(KLF11)(MODY7)、CEL(MODY8)、成对盒基因4(paired box 4，PAX4)(MODY9)、INS(MODY10)、B淋巴细胞激酶(BLK proto－oncogene，BLK)(MODY11)、ATP结合C家族8因子[ATP－binding cassette，sub－family C(CFTR/MRP)，member 8，ABCC8](MODY12)和内向整流性钾离子通道J家族11因子(potassium channel，inwardly rectifying subfamily J，member 11，KCNJ11)(MODY13)^[5]。因ABCC8和KCNJ11基因突变是导致新生儿糖尿病的主要病因，如在出生后6个月内发病的归类为新生儿糖尿病^[4]。所以，针对这13种MODY亚型分类，迄今尚未得到公认。

对于目前鉴定出的所有易感基因而言，尽管各自的作用机制不同，但它们均可导致葡萄糖刺激后的胰岛素分泌不足，而非胰岛素抵抗，胰岛素相关抗体常为阴性。以最常见的MODY2和MODY3为例看一下它们的分子病理学变化。

MODY2为GCK基因突变而致。GCK在胰岛β细胞高度表达，其催化磷酸从三磷酸腺苷(ATP)到葡萄糖的转移，以形成6-磷酸葡萄糖(G-6-P)，是胰岛β细胞利用葡萄糖产生ATP的起始和限速步骤。GCK在β细胞内起到葡萄糖感受器的作用。GCK基因突变的患者GCK的mRNA表达异常或缺失时仅有50%的GCK活性。GCK活性的下降会导致β细胞内的ATP产生减少，刺激β细胞分泌胰岛素的阈值升高和胰岛素的释放减少。MODY3为HNF-1A基因突变而致。HNF-1A是一种转录因子，参与胰岛素分泌的调节，也与胰岛β细胞的发育有关。HNF-1A、HNF-1B和HNF-4A共同参与了一个转录因子相互作用的网络。它们在胚胎发育期共同发挥作用，调控基因的表达。在胰岛β细胞中，这些转录因子调节胰岛素基因和在葡萄糖转运、代谢及线粒体代谢过程中涉及蛋白的表达，均与胰岛素分泌有关^[2,3,4,5]。

另外，导致MODY4的PDX基因是在胰腺发育中起重要作用的转录因子，其活化可促进胰岛素、生长抑素、葡萄糖激酶等胰腺β细胞重要基因的表达，是胰腺干细胞诱导分化为胰岛素分泌细胞的必要条件之一。其他导致MODY的所有基因均在胰岛β细胞中表达，均参与胰腺发育和胰岛素分泌，杂合子突变即可导致与β细胞功能失调相关的糖尿病。MODY患者存在对一系列刺激物(特别是葡萄糖)反应的分泌障碍。这种情况常早于高血糖的出现^[2]。在某些MODY类型中，还可见到肝肾功能的异常，这反映出相关基因在这些组织中也有表达。

其他影响胰岛素敏感性的非遗传因素(感染、青春发育、妊娠和很少情况下的肥胖)可能会诱发糖尿病的发作并影响MODY者的高血糖程度，但它们在MODY的发展过程中并不起到重要作用^[3]。

最常见的MODY类型临床表现为儿童、青少年或年轻的成人无症状的轻度血糖升高，同时伴连续数代糖尿病家族史，并呈常染色体显性遗传。有些患儿可能会存在轻度高血糖很多年，有些可在出现持续高血糖之前若干年，已存在不同程度的糖耐量低减，一般在成年期才诊断为糖尿病，不同类型MODY的临床表现有所不同。无临床表现的MODY不需要药物治疗，提倡健康的生活方式；有临床表现的需要口服降糖药或胰岛素治疗，见表1^{[1,2,3,4,5,6,7,8]}。

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表1

各型青少年发病的成人型糖尿病临床表现和治疗方案比较

Table 1

Comparison of clinical manifestations and treatments for maturity－onset diabetes of the young

表1

各型青少年发病的成人型糖尿病临床表现和治疗方案比较

Table 1

Comparison of clinical manifestations and treatments for maturity－onset diabetes of the young

临床表现/治疗方案	MODY1(HNF4A)	MODY 2(GCK)	MODY 3(HNF1A)	MODY 4(PDX)	MODY 5(HNF1B)	MODY 6(NEUROD1)	MODY 7(CEL)	MODY 8(INS)	MODY X(未确定)
患病率	10%	第2位	52%～55%	罕见	少见	罕见	罕见	罕见	10%～20%
高血糖年龄	青少年，成年早期	儿童期，最小15日龄	青少年，成年早期	成年早期	青少年，成年早期	青中年	青中年	新生儿、儿童、成人	新生儿、儿童、成人
高血糖程度	较严重	轻，病程进展慢	逐渐进展，可严重	较轻	逐渐进展，可严重	数据有限	中等度	轻至中度	不一定
肥胖	不常见	一般无	一般无	一般无	一般无	少数有	一般无	一般无	不一定
β细胞功能	分泌功能降低	对糖刺激感知障碍	β细胞发育障碍	胰岛素基因表达障碍	异常	异常，C肽下降	受损	受损	受损
主要特征	低三酰甘油血症	出生体质量较低，纯合子无胰岛素分泌	多饮、多尿、多食，肾脏损害	血糖高时发热，腹痛，腹泻	肾病，肾功能下降，女性泌尿生殖系统畸形	不同程度糖尿病并发症	胰腺发育不良和纤维化，轻微腹痛和稀便	临床表现与1型糖尿病相似	数据有限，未知
治疗方案	饮食控制、口服降糖药、胰岛素	妊娠期需要胰岛素	口服磺脲类药物、胰岛素	饮食控制、口服降糖药、胰岛素	胰岛素	胰岛素	胰岛素	饮食控制、口服降糖药、胰岛素	饮食控制、口服降糖药、胰岛素

注：MODY：青少年发病的成人型糖尿病；HNF4A：肝细胞核因子-4A；GCK：葡萄糖激酶；HNF1A：肝细胞核因子-1A；PDX：胰腺十二指肠同源盒；HNF1B：肝细胞核因子-1B；NEUROD1：神经元性分化因子1；CEL：羧基酯脂肪酶；INS：胰岛素基因　MODY：maturity－onset diabetes of the young；HNF4A：hepatocyte nuclear factor－4A；GCK：glucokinase；HNF1A：hepatocyte nuclear factor－1A；PDX：pancreatic and duodenal homeobox；HNF1B：hepatocyte nuclear factor－1B；NEUROD1：neuronal differentiation 1；CEL：carboxyl ester lipase；INS：insulin

所有的MODY类型中，MODY2是预后最好的一种，MODY2患者的血糖不会明显地进行性恶化，尽管发病年龄很轻，病程很长，也不会导致并发症的出现。其他MODY的预后除与其高血糖的程度及病程进展相关外，还与MODY的突变基因在哪些脏器表达及影响其功能的严重程度相关，如MODY5，突变基因HNF-1B在肝脏、胰腺、肠道、子宫和肾脏中表达，MODY5患者可以有多囊肾、蛋白尿、终末期肾病，发生与高血糖不相关的进行性肾功能损害。大多数MODY糖尿程度轻，进展不快，并发症出现晚，预后相对较好。

综上，不同MODY的分子病理学、临床表现和治疗方法各有不同。对于近年来新发现的MODY类型，临床资料仍很局限。通过对MODY的遗传和分子生物学的深入研究，将更好地为患者提供个体化治疗，并对遗传咨询及患者家属风险评估发挥有益的指导作用。