弥散性血管内凝血(DIC)是一个非常复杂的病理生理过程，促凝和抗凝因子及血小板均有消耗，根据临床表现和实验室检查很难准确判断疾病的真实临床进程，处理上常常需要结合所在医院习惯和专家的经验。不同类型DIC的处理、用药的剂量与方案存在诸多的不确定性。有关DIC的治疗，儿科目前主要参考成人的指南。DIC最重要的处理措施是对潜在疾患进行强有力的治疗，消除触发凝血病变危险因素，同时采用恰当的血液制品进行复苏。尚无临床随机试验证实应用肝素在DIC患者能改善临床相关结果，活化蛋白C、抗凝血酶、组织因子通路抑制物和血栓调节素等抗凝因子在DIC治疗中的意义还有待于更多高质量的临床研究深入探讨。
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弥散性血管内凝血(DIC)是一组综合征，表现为全身性凝血广泛激活导致中小血管血栓形成，继而出现器官功能不全，血小板和凝血因子的大量消耗导致严重出血[1]。DIC可由多种疾病诱发，包括感染、肿瘤和创伤等，尽管一些研究显示与DIC相关病死率和器官功能不全发生率较高，但目前仍不清楚是由于凝血异常本身导致的不良后果还是一种预后较差的潜在疾病的表象。DIC的病理生理过程非常复杂，促凝和抗凝因子及血小板均有消耗，根据临床表现和实验室检查很难准确判断疾病所处的真实临床进程，处理上常需要结合所在医院习惯和专家的经验。不同类型DIC的处理、用药的剂量与方案存在诸多的不确定性。有关DIC的治疗，儿科缺乏随机对照的临床研究结论，文献报道不多，也无独立的儿科指南，多数有关危重症的治疗观点主要参考成人的指南。目前国外文献报道的主要有3大指南，即英国血液学标准委员会、日本血栓和止血学会及意大利血栓与止血学会所发表的指南，也有国际血栓与止血学会科学与标准委员会DIC分会对3个指南进行综合评价[2,3,4,5]。这些指南的推荐和建议多数比较接近，也存在一定的差异。国外指南普遍认为，DIC最重要的处理措施是对潜在疾患进行强有力的治疗，其核心是消除触发凝血病变潜在因素，如抗感染治疗或手术引流等，同时采用恰当的血液制品进行复苏。如对潜在的因素进行恰当的干预，许多DIC病例可自行缓解。此外也需要对一些凝血异常进行针对性治疗。现就DIC临床治疗方面的一些热点问题进行讨论。
从理论上讲，DIC是以广泛的凝血启动为特征的，因此抗凝剂的应用有其合理性；实验研究也显示肝素至少可部分抑制DIC中凝血的启动[6]，但尚无临床随机试验证实在DIC患者肝素的应用能改善临床相关结果。如果使用肝素，有小样本随机对照临床试验显示，低分子量肝素优于普通肝素(低证据级别)。DIC患者出现静脉血栓风险高，而应用普通肝素、低分子量肝素和/或机械手段已成为DIC患者预防静脉血栓的标准措施(中等和高级别证据)。如果有条件，建议用快速测定抗凝血酶的活性水平来决定是否给予紧急的肝素治疗，该检测可能有助于充分发挥肝素的作用。综合国外指南的建议，以血栓形成占优势的DIC患者中应考虑治疗剂量的肝素(低级别证据)，这些情况包括动脉或静脉血栓栓塞，严重的暴发性紫癜伴肢端缺血和血管皮肤梗死等，低分子量肝素更优于普通肝素(低级别证据)。在危重症、无出血的DIC患者推荐用预防剂量的普通肝素或低分子量肝素预防静脉血栓(分别中等和高级别证据)，但是无直接证据显示抗凝剂对DIC的影响。英国指南指出，如果意识到患者同时存在出血的高风险，使用普通肝素持续静脉滴注或许会有利一些，因普通肝素半衰期短，容易逆转，肝素剂量为10 μg/(kg·h)，不强调延长活化部分凝血活酶时间(aPTT)为正常对照1.5～2.5倍的目标，这些患者检测aPTT较为复杂，观察出血症状尤为重要[2]。达那肝素钠(Danaparoid)是一种肝素样物质已经在日本应用，但无任何随机对照试验显示在DIC患者中能降低病死率或能改善病情。何颜霞[7]通过对113例凝血功能紊乱危重患儿使用肝素的情况进行总结，认为对处在DIC早、中期的患儿，使用肝素200～300 U/(kg·d)，有较好疗效；对实验室指标异常但未达到DIC诊断标准的患儿，使用肝素60～120 U/(kg·d)，极少发展至DIC，提示小剂量肝素用于危重患儿可能有预防DIC的作用。国外指南也提出DIC的处理要结合专家个人的经验。
低水平的血小板和凝血因子可增加出血的危险，对于DIC患者，是否输注血小板或血浆(成分)输注不要以实验室结果为主导，而应针对患者的出血情况进行判断。近年有系统综述对3个随机对照临床研究中DIC患者血小板或血浆的应用情况进行评估，干预组和对照组凝血参数和生存率无明显差异[8]。由于研究对象的不同、样本量小和方法学的不足限制了这些结论的应用价值。对于那些有活动性出血、需侵入性操作和有出血并发症危险的患者主张输注治疗。国外指南均推荐有活动性出血或有高危出血风险的患者输注浓缩血小板和新鲜冷冻血浆。一般有活动性出血的患者和血小板数<50 ×109/L具输注血小板的指征。非出血患者采用的阈值要低得多，如化疗后血小板减少的患者输注血小板的范围为(10～20)×109/L，这一阈值基于随机对照试验的结论。如果结合其他的临床和实验特征认为患者处于出血的高风险状态，可以放宽输注的指征。
合并活动性出血，需侵入性操作或高危出血风险的DIC患者，推荐输注10～15 mL/kg新鲜冷冻血浆(fresh－frozen plasma，FFP)，同时密切观察临床进展，以便评估干预措施的有效性和剂量调整的必要性。如发生容量负荷过载，可考虑选择因子浓缩物，如凝血因子酶原复合物。FFP治疗后仍持续存在严重低纤维蛋白原血症(<1 g/L)者，可采用纤维蛋白原浓缩液或冷沉淀替换治疗[4]。
通过临床症状的改善情况和反复的血小板计数和凝血试验监测输注的效果，综合推荐如下：(1)血小板<50×109/L伴活动性出血或血小板<20×109/L伴有高出血风险的DIC患者推荐输注血小板(低级证据等级)。(2)活动性出血伴凝血酶原时间(PT)或aPTT延长(>1.5倍正常值)或纤维蛋白原降低(<1.5 g/L)患者输注FFP可能受益。需要进行侵入性操作的DIC患者出现类似的实验室异常也应考虑输注FFP(低级证据等级)。(3)即便已用FFP替代治疗，纤维蛋白原浓缩剂或冷沉淀可推荐在活动性出血伴持续低纤维蛋白原血症(<1.5 g/L)患者中应用(低级证据等级)。(4)在无FFP的情况下，有活动性出血的患者可考虑输注凝血酶原复合物。(5)在有威胁生命出血的DIC患者中使用重组Ⅶa制剂的有效性和安全性尚未明了，故应慎用。2013年瑞士日内瓦医院儿童重症医学科Labarinas等[9]在重症医学年鉴发表有关血液制品在儿科重症监护室适应证、时机和剂量的评述，其中也包括DIC的应用，其主要观点同上述指南的建议相近，但也强调目前也缺乏针对血浆制品随机对照研究，专家的推荐主要根据临床观察的资料，多数医师根据自己对血液制品的信任度和经验使用，可能导致许多不必要的输注，同时强调应根据个体的情况，平衡利益和风险做出决策。
天然抗凝剂治疗DIC理念多是以脓毒症的研究为基础，脓毒症过程中，致病微生物入侵体内，释放原微生物特定的病原体相关分子模式(pathogen－associated molecular patterns, PAMPs)广泛激活凝血系统，因激活的程度不等，表现为亚临床状态甚至暴发性DIC[10]。凝血的级联反应起初认为是固有免疫细胞所表达的组织因子介导(单核巨噬系统)，此后又认为由血小板、单核细胞和巨噬细胞组织因子表达微粒起作用，除上述因素以外，一类由宿主细胞产生的损伤相关分子模式(damage－associated molecular patterns，DAMPs)也是凝血系统强力的激活因子[11]。DAMPs包括PAMPs、警报素(alarmins)及其他炎症启动因子，而促炎细胞因子、趋化因子和其他内皮细胞蛋白等统称为警报素。凋亡和坏死是2种细胞死亡的经典类型，另一种独特的中性粒细胞程序死亡方式也受到关注，即NETosis。NETosis涉及中性粒细胞胞外诱捕网(neutrophil extracellular traps，NETs)的释放，在清除病原体中发挥重要作用，但抗微生物作用的细胞成分如组蛋白、髓过氧化酶、DNA、弹性蛋白酶等进入到血液循环，能激活凝血系统[12]。炎症和组织循环的异常导致细胞凋亡、坏死和NETosis，从死亡细胞释放的DAMPs促进凝血播散，形成恶性循环不断加重炎症和凝血发展。
为对抗止血的过程，天然凝血的抑制剂，如活化蛋白C、抗凝血酶组织因子通路抑制物、血栓调节素等发挥重要作用，强有力的证据表明，这些因子在发挥抗凝作用的同时还有调节炎症的功能，许多实验研究证实了这些抗凝因子的抗炎作用，由于组蛋白和其他DAMPs在脓毒症凝血激活中发挥重要作用，了解这些抗凝因子是否对这些促凝分子有调节作用而发挥临床效果值得探讨。在前期研究的基础上，对活化蛋白C、抗凝血酶、组织因子通路抑制物、血栓调节素进行大量的临床研究，但目前尚无一种天然抗凝剂可以作为标准治疗而得到广泛认可。临床对照研究结果显示天然抗凝剂在DIC的应用中效果与理论预期有明显差异，分析其原因可能有以下几个方面，如所纳入的患者没有DIC，何时开始治疗的时间不确定等，因此抗凝因子在脓毒性DIC的疗效，还有待于设计更多规范的临床研究加以证实。
抗凝治疗在不同的指南和重要的有关DIC治疗细节的文献中不断变化，国际指南的最新修订包括如拯救脓毒症运动指南(2012版) (surviving sepsis campaign，SSC)国际血栓与止血学会DIC诊断和治疗指引[13,5]，在新的SSC指南中，强化胰岛素治疗和低剂量糖皮质激素治疗在脓毒性休克推荐的级别降低，最显著的变化为有关严重脓毒症处理的全球性标准中曾强力推荐的重组活化蛋白C(recombinant activated protein C，rAPC)，在2012版因缺乏证据而取消推荐。直到2011年，rAPC全球获批仅有的治疗严重脓毒症和DIC的抗凝药物，使用rAPC的理论依据是基于PROWESS研究的结果[14]，但PROWESS研究是以严重脓毒症而非DIC患者作为研究对象，由此Dhainaut等[15]将入组研究的显性DIC这部分患者进行分析，其结果能改善预后。但新近随机对照临床研究PROWESS－SHOCK得出失败的结论，导致rAPC从全球市场撤除，该研究显示rAPC不仅不能降低死亡率，而且增加严重脓毒症和脓毒性休克患者出血的风险[16]。日本虽有小规模随机对照临床研究显示血浆分离的活化蛋白C能改善预后，但也未批准用于DIC治疗。意大利指南中严重脓毒性休克并DIC，且急性生理与慢性健康评分(APACHE Ⅱ)得分>25[欧洲药品局(EMEA)：至少2个器官受损]的患者，推荐使用rAPC，但不建议脓毒性休克并DIC儿童使用蛋白C浓缩剂。总之，目前尚无随机对照试验的有利证据支持用蛋白C浓缩剂治疗脓毒症或DIC，因而从SSC指南中撤除。
有关抗凝血酶应用，日本指南与其他国家的指南有较大的差异，在脓毒症性DIC的治疗中，日本指南强力推荐使用抗凝血酶浓缩物[3]，而英国指南不推荐在继发于脓毒症的DIC患者使用[2]。这个差异的主要原因与KyberSept临床研究有关，这是一项仅有的大规模高剂量抗凝血酶随机对照研究，该研究的结果显示抗凝血酶浓缩物不能显著降低严重脓毒症患者病死率(高级别证据)，这项研究失败原因之一可能是因为同时使用肝素[17]；在未接受肝素治疗的DIC组患者使用抗凝血酶浓缩剂能显著改善生存率(中级别证据)，这一结果需要前瞻性试验加以证实[18]。一些国家在开发重组抗凝血酶，仅限在遗传性抗凝血酶缺乏患者的血栓预防中使用。
血栓调节素是一种促进凝血酶介导蛋白C激活内皮抗凝协同因子，不同的研究结论有差异，意大利指南不建议血液系统肿瘤或感染并DIC的患者应用血栓调节素。有关活化蛋白C、抗凝血酶、重组人血栓调节蛋白或许可考虑在DIC患者中使用，还需要通过随机对照前瞻性研究进一步来证实其有效性。
重组人组织因子通路抑制剂对严重脓毒症的患者无改善作用。不建议脓毒症伴DIC的患者进行血浆置换。
