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血管钙化是动脉粥样硬化、糖尿病、慢性肾病等多种疾病的共同病理特征。它是在各种细胞因子的介导下，钙盐沉积于血管组织的一个主动的、可预防和可逆转的高度可调控生物学过程[1]。随着年龄的增长，血管钙化会逐渐加重，通常表现为血管顺应性降低，心脏负荷增加，易引发血栓形成、斑块破裂、心肌缺血、左心室肥大和心力衰竭等。血管钙化是心脑血管疾病高发病率和高病死率的重要原因之一。据统计，约85%的血管钙化斑块将继发血栓，从而导致急性心血管事件的发生[2]。同时，血管钙化亦是预测心血管急性事件、脑卒中和外周血管病发生的重要指标[3]。因此，深入了解血管钙化的基础研究，并积极开展其临床应用，对于预防血管钙化的危害，预测心血管急性事件的发生，降低心脑血管疾病发病率和病死率具有重要意义[4]。故本文现就血管钙化的基础与临床进展综述如下。
血管钙化的本质是在各种刺激因素下，血管细胞样表型向成骨细胞样表型的转化，以及血管组织向骨组织的转化，其形成类似于骨发生过程[5]。既往观点认为，血管钙化是血管老化的标志，被视为与衰老伴行的退行性病变。由于机体钙磷代谢调节的紊乱，钙盐被动地沉积于细胞和组织间，是一种不可调控的退化过程。但新近研究却发生了根本性改变，认为血管钙化是一个与骨形成相似的病理过程，具有高度可调控和可逆转性，并证明其本质上是重演了常位骨的形成。
那么血管壁中的成骨细胞是从何而来的呢？一些观点认为，血管壁中的成骨细胞是血管平滑肌细胞表型改变的结果。另一些观点则认为，其是固有的血管周细胞或循环中的干细胞分化而来。同时有学者提出，血管壁中存在一个细胞亚群，并将其命名为CVCs(calcifying vascualr cells)。这一亚群主要包括：管周细胞、成纤维细胞、内皮细胞、肥大细胞、吞噬细胞以及平滑肌细胞等。这些细胞在炎症因子、转化生长因子-β、25羟化胆固醇等因素刺激下，可转化为类成骨样细胞，合成和分泌多种骨形成相关蛋白，在细胞外基质或细胞质中形成钙结节，进而导致钙化。
综上所述，血管钙化是多种因素综合作用导致的结果。机体旁/自分泌细胞因子、骨发育过程、细胞表型转化过程等均在其中起到一定作用，但其具体机制还有待进一步研究。
血管钙化的病理学分型主要可分为：病因学分型、组织学分型和病理解剖学分型。依据发病原因，血管钙化可分为：营养不良性钙化和转移性钙化。在组织学分型中，根据钙沉积物在镜下的分布结构可分为：骨样、软骨样或无定形样结构。病理解剖学上，血管钙化则分为：静脉钙化与动脉钙化。其中动脉钙化又包括内膜钙化、中膜钙化、主动脉瓣钙化和钙化防御等。这四种钙化的形成机制各有不同，但又有一定联系[1]。其中内膜钙化与中膜钙化是其中的研究重点。大量证据表明，内膜钙化与中膜钙化在本质上有一定差别，但两者受一些共同因素的调节，也受不同局部因素的影响，经常一起发生、协同促进疾病发展。
中膜钙化最初被称作Monckeberg钙化，通常呈同心圆状弥漫分布，可由X线检查发现，其特定表现被称为铁轨征。即使是对于没有明显代谢性疾病的健康年轻人，动脉中膜钙化也可独立发生于动脉粥样硬化的过程中，并且随着年龄增长发病率逐渐增高，故在大多数老年人中普遍存在。中膜钙化在高脂血症、高磷酸盐血症、维生素D过多症、终末期肾病和糖尿病等代谢紊乱、电解质紊乱或pH值失衡患者中更为常见且表现更加严重。
中膜钙化常侵犯动脉粥样硬化倾向较小的动脉，如供应胸腺、甲状腺、腹部器官以及四肢的动脉等，发生于冠状动脉者甚少。但是，中膜钙化也常见于主动脉壁，故与心血管事件密切相关，是心血管疾病死亡率的一个预测指标[6]。中膜钙化常导致动脉僵硬度增加，弹性降低，脉压增大，最终发展为冠状动脉血流灌注减少、左室肥大和心力衰竭[7]。
内膜钙化通常与动脉粥样硬化、高脂血症、炎症等相关。典型的动脉粥样硬化斑块钙化常累及大、中动脉，好发于血管内膜，多呈偏心分布，镜下观察局部呈斑片状或点灶状聚集。大部分钙盐结晶聚于近动脉中层的斑块基底部，而近管腔表面的钙化可能是导致斑块侵蚀、破裂和急性血栓形成的原因之一。
目前认为，内膜钙化以两种形式存在。一种多见于临近动脉中层的内膜基底部，呈点灶状或斑片状矿化聚集，面积逐渐增大。形成的钙化灶可向骨组织转化，且形成的骨组织包含有骨髓和骨质，即可成为一种"有组织化"生长。此过程中可能出现成骨细胞样细胞、软骨细胞样细胞、多核破骨细胞样细胞，甚至还有骨细胞，并且可以检测到正常动脉不表达的骨代谢相关蛋白。
另一种存在形式常常被研究者忽略。病理学检测中常规处理动脉标本时需要先脱钙，以便于使用标准切片机制备组织切片。这种处理方法虽然实现了快速的组织标本化，但有可能使血管的钙含量测定值偏低。采用不脱钙的改良组织化学方法可以发现，除了点灶状钙化以外，动脉粥样硬化斑块中还普遍存在一种微细的可以在动脉内膜的所有区域出现的弥散钙化。并且因为这种钙化组织的密度与周围没有钙化的组织密度几乎一致，所以影像学上难以发现。目前这种弥散钙化的发生机制以及它与斑点状钙化的关系尚不明确。
主动脉瓣钙化与先天性主动脉瓣畸形、风湿性心脏病、高脂血症等疾病相关，通常位于瓣膜主动脉一侧。
钙化防御与终末期肾病和华法林治疗等因素相关，是中小动脉中膜广泛的无定形性钙盐沉积，沉积为节段性或环周性分布，并伴有血管内膜增生。
血管钙化发生在不同的血管将会产生不同的危害。在机械能最高的主动脉弓部，其弹性蛋白密度最高，为了维持心血管系统的正常血流动力，减轻心脏负荷，主动脉在心脏收缩期储存弹性势能，并在舒张期释放，而这也是球囊反搏的基本原理。当主动脉钙化时，由于血管壁弹性蛋白丢失，血管顺应性下降，导致收缩压升高、脉压增大，心脏负荷增加，最终导致慢性心力衰竭。同时，升主动脉钙化是冠状动脉旁路移植术中神经系统并发症的主要危险因素之一。冠状动脉旁路移植术中主动脉侧壁钳的使用，容易引起钙化斑块的脱落，从而导致围手术期神经系统并发症的发生，其中致死性脑卒中的发生率高达25%[8]。而当主动脉瓣钙化时，钙化可造成主动脉狭窄，进而威胁生命。
在冠状动脉，钙化斑块会降低血管收缩能力，改变冠状动脉斑块稳定性，并根据钙盐沉积的大小与分布，产生不同后果。大的钙化灶将减轻周围斑块的应力，而小的钙沉积物则会使相邻斑块边缘应力增加。所以血管钙化在不同临床类型冠心病中的表现不同，急性冠脉综合征患者常见弥散性斑点状钙化(钙化角度<90°)；而稳定型心绞痛患者多见中度以上钙化(钙化角度>90°)。
影响血管钙化的因素众多，与性别、年龄、血压、心血管疾病等均有关系。大规模调查显示，男性比女性血管钙化发生率高，并随年龄的增长而逐渐增加[9]。45岁以上人群中，有三分之一存在血管钙化。60岁以上男性的血管钙化程度高于50岁以下男性[10]。一项血管内超声调查显示，高龄心肌梗死患者(≥65岁)与<65岁组心肌梗死患者相比，斑块钙化和血管重构更显著。同时经多因素回归分析，年龄是钙化斑块和重构的唯一独立预测因子。
有趣的是，有研究显示在年轻人群中体质指数和冠状动脉钙化呈正相关，而在老年人和(或)存在骨质疏松风险的人群中，体质指数和冠状动脉钙化呈负相关[11]。越来越多的证据表明，骨密度的降低与血管钙化的增加有关。而骨密度的降低在体质指数较低的老年人中普遍存在。从而也提示体质指数、年龄与血管钙化之间存在复杂的相互关系。
同时有研究证明，收缩压升高、脉压增大为影响血管钙化的独立因素，且与血管钙化呈正相关，而舒张压则与其呈负相关[12]。在终末期肾病中，由于出现钙磷调节紊乱，长期透析患者中有80%～83%存在血管钙化，发病率显著高于正常人群[13]。还有研究显示，雌激素能降低斑块的钙含量，减缓斑块钙化的发展[14]。
另外，血管钙化与糖尿病及其相关合并症，如视网膜病变、微量白蛋白尿以及对胰岛素的依赖程度等均有关。吸烟、高尿酸血症、阻塞性呼吸睡眠暂停、高脂血症、高同型半胱氨酸血症等也是血管钙化的独立危险因素[15]。这些因素可能通过氧化应激、钙超载、晚期糖基化终末产物等影响血管钙化。
同时血管钙化程度因人而异，一项关于多民族动脉粥样硬化的临床流行病学研究发现，血管钙化不仅在种族上存在差异，同一民族的不同个体之间也有所不同，这与社会、文化、经济、政治等因素有关[16]。而血管钙化的不同种属动物模型之间也存在明显差异，故其可能与遗传因素有关。
目前用于血管钙化的检测主要包括血清学检测和影像学检测等。
能够反映钙化程度的血清学指标很少，被公认反映炎症的指标C反应蛋白曾被认为与血管钙化呈正相关。一项3 373例患者的调查显示，冠状动脉钙化患者C反应蛋白水平高于无钙化者，统计显示C反应蛋白水平与钙化程度中度相关。但是调整传统危险因素后再次进行多因素回归分析显示，二者并无明显相关性，C反应蛋白仅是动脉粥样硬化的一个较弱的预测指标。
常规影像学检查如胸部X线摄片、胸部透视、心脏CT以及冠状动脉造影等各种有创和无创检测，都曾被应用于对血管钙化，特别是对冠状动脉钙化的检测。
血管内超声以不同组织结构回声强弱为检测标准，可检测具有强回声的钙化。虽然高度纤维化的斑块也可能会有类似强回声，但在诊断冠状动脉钙化时，血管内超声的敏感性和特异性仍分别高达90%和100%。血管内超声不仅可以观察管腔直径、管壁组成和病变形态，还可以判断血管的收缩和舒张功能；不仅可以对病变进行定性分析，还可以进行精确的定量分析。
但是血管内超声也有其不足之处：(1)虽然血管内超声能够穿透深部组织，但对于微细结构的分辨率却尚不理想。因此，一些研究者利用光谱分析将斑块内纤维、纤维脂质、坏死和钙化4种病变，分别赋予绿、黄绿、红和白四种颜色，利用虚拟技术来识别组织成分，即所谓的虚拟组织学。但这种方法也存在如仍需人工排除血管内血栓(通常与纤维组织均被标示为绿色)，坏死性钙化与坏死核都被染成红色难以区分，以及分辨率有限(100 μm)等问题。(2)迄今为止血管内超声尚无统一的分析标准，这一点严重影响了其检测结果的可靠性。(3)血管内超声为侵入性的检测手段，以及只能对有限的冠状动脉分支进行观察的局限性，限制了其在一般人群筛查中的广泛应用[17]。
尽管如此，在球囊扩张和斑块旋切术前，考虑到局灶性钙化斑块的动脉夹层危险度增加等因素，血管内超声在众多心脏介入医疗设备中依然占有举足轻重的地位。
光学相干断层扫描是一项新兴的断层扫描成像技术，其以红外线代替声波，其他基本原理类似传统B超成像，但有效提高了组织分辨率，轴向分辨率可达4～10 μm，是血管内超声(70～100 μm)的10～20倍[18]。
尽管光学相干断层扫描的敏感性和特异性均高于血管内超声，但红外线的组织穿透力较弱，仅为2 mm左右，从而限制了光学相干断层扫描组织成像深度，而对于一些长病变粥样斑块，光学相干断层扫描的成像效果也不尽如人意。同时由于受到血液衰减作用，目前光学相干断层扫描主要作为一种研究工具尚未广泛应用。
随着冠状动脉钙化积分标准的问世，电子束CT成为目前唯一一种能对钙化进行定量分析的方法。研究显示，冠状动脉钙化积分与冠状动脉斑块负荷呈正相关。大样本POTTERDAM研究也表明，冠状动脉钙化积分与脑卒中的发生相关。美国心脏病学院与美国心脏协会(ACC/AHA)指南指出，冠状动脉钙化积分有助于冠状动脉粥样硬化的确诊，此外，在心脏应力测试中也有相似的预测价值。
然而，目前ACC/AHA指南并不推荐使用电子束CT进行常规筛查，因为至今仍缺乏相关资料证明无症状人群中冠状动脉钙化积分与心血管危险发生率的相关性。判断冠状动脉钙化积分临床意义时，除了年龄、性别和民族等差异，不同文化程度和社会经济地位也会对评估产生影响。同时，电子束CT阳性结果对50岁以下年轻患者的预测价值较高；阴性结果对65岁以上老年患者用于排除冠心病较为可靠。而女性绝经期前冠状动脉钙化积分很低或阴性。另外，冠状动脉钙化积分尚不能准确预测临床预后及心血管事件的发生。因此，在临床中必须结合患者症状与体征、冠心病其他危险因素以及心肌缺血的其他检测证据等综合分析，才能评估冠状动脉钙化积分结果的临床意义。
不过电子束CT在确定无症状患者轻到中度危险方面具有特殊价值。针对大量存在血脂异常而尚无临床心血管疾病的人群，联合冠状动脉钙化积分，对于提高他们的降脂治疗达标率有着重要作用。
多层面CT对于肾移植或血液透析等慢性肾脏病患者冠状动脉钙化检测有重要价值，且检查结果在不同多层面CT操作者之间的变异性也较低。但是多层面CT射线照射量的增加及较低的分辨率也限制了其进一步的发展。另有ME-SA研究报道，尽管多层面CT比多层面CT扫描层更薄，但测量准确性方面，二者没有显著差异。
以上几种检查虽可在一定程度上检测到冠状动脉斑块的钙化，但均不能判断钙化斑块的活动性和危险性。研究显示，18F-NaF PET/CT检查可以判断钙化斑块的代谢活性，从而提高冠状动脉钙化积分判定斑块危险性的能力[19]。18F-NaF是利用PET/CT检查骨形成、骨重构相关疾病时一种非常有效的造影剂。如果正像人们所认为的，冠状动脉钙化是一个类似骨形成的动态过程，那么18F-NaF PET/CT就可以作为非侵入性高危斑块的筛检方法。联合18F-NaF PET/CT和常规冠状动脉钙化积分，将能发现那些代谢活跃的斑块，从而更好地评估其稳定性与危险性。并且随着进一步的研究，18F-NaF PET/CT可能成为研究如何减轻斑块和减少心血管事件的新方法。
胸部X线摄片以及胸部透视可检测中到大面积钙化灶，但无法识别较小钙化。超声心动图虽在检测血管钙化上有自己的独特优势，但遗憾的是，这一技术目前还难以应用于冠状动脉的可视化，也不能对钙沉积进行量化[20]。
目前，对于血管钙化有创与无创检查的探索仍在继续，而其相关性和一致性的比较也正在研究中，联合使用有创与无创等多种检测方法应该是未来的发展趋势。
血管钙化与冠状动脉粥样硬化斑块负荷有密切关系，可能可以作为预测冠状动脉斑块大小的重要因子。统计显示，冠状动脉狭窄>75%者有93%存在钙化，狭窄在25%～50%者有20%存在钙化、狭窄<25%者仅4%存在钙化。
在对于心血管恶性事件的预测方面，血管钙化也有其独特价值。Yeboah等[21]研究发现，对无糖尿病的中危冠心病人群而言，冠状动脉钙化情况、踝肱指数、超敏C反应蛋白、冠心病家族史等均为心血管恶性事件的独立预测指标[22]。而与其他风险预测指标相比，冠状动脉钙化情况的预测分辨度最高。同时有研究显示，冠状动脉钙化积分是急性心血管事件和心血管疾病病死率的预测因子之一，对无症状患者心血管事件、症状性冠心病心血管事件及冠状动脉狭窄的评估均有一定价值。冠状动脉钙化积分与Framingham危险评分相结合能更准确地识别冠状动脉高危患者[23]。另外有研究表明，如果主动脉钙化则预示着心血管事件发生率的增加，准确测量主动脉钙化可能会越来越多地应用于对心血管事件危险性的评估[24]。
更有报道称，冠状动脉钙化与所有血压事件都有关[25]。尤其对于女性患者，冠状动脉钙化是高血压前期患者将会发生心血管事件的关键促进因素。而鉴于高血压与脑卒中的关系，一些学者又开始关注于冠状动脉钙化与脑卒中的预测。Hermann等[26]使用cox比例风险回归模型分析发现，冠状动脉钙化与年龄、性别、收缩压、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、糖尿病、吸烟和房颤等传统危险因素一样，可以作为新的卒中独立预测因素。相较没有出现卒中的患者，卒中患者基线冠状动脉钙化值较高。特别是对于年龄<65岁的患者，无论其是否存在心房颤动，冠状动脉钙化都能够特异性区分Framingham风险评分属于低危(<10%)或中危(10%～20%)的人群。因此他们提出，冠状动脉钙化是低危或中危血管风险患者除传统危险因素之外的新的卒中独立预测因素[26]。
虽然关于血管钙化的病理机制尚不明确，血管钙化的不同时期与疾病发生发展的关系也还存在争议。但是随着血管钙化的临床意义与预测价值的逐渐体现，相信未来伴随钙化机制的阐明和影响因素的明确，加强对钙化特征的研究，探讨其与疾病的发展关系，则可为疾病的诊疗提供理论依据，并且对血管钙化性疾病的防治具有重要的指导意义。
