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男，4个月，因"生后反复腹胀、便秘，生长发育迟缓"于2014年7月入院，为第1胎第1产，足月顺产，出生体重3 800 g，无相关家族史，家族无遗传性疾病。父母身体健康，孕期无特殊。母孕28周产前B超发现胎儿膀胱巨大、右侧肾盂积水、右输尿管扩张，外院考虑为后尿道瓣膜，出生时羊水过少。生后约24 h排胎便，3 d排尽，可自行排尿，排尿后复查B超仍有膀胱增大，无肾盂积水及输尿管扩张。生后20 d、30 d腹泻2次，严重时伴呕吐、脱水，对症治疗后稍好转。56 d时外院行剖腹探查发现腹腔粘连严重，行肠粘连松解术，术后腹胀一度好转，进食后再次出现，生后90 d再次手术，行肠粘连松解＋回肠倒丁字造口术，术中行结肠活检提示肠神经节发育不良，术后无法正常喂养，反复出现败血症、脱水，为进一步治疗来我院就诊。
入院查体：神清、精神可，体重3.8 kg，营养不良貌，两肺呼吸音粗，未及干湿啰音，未及心脏杂音，腹隆，右下腹见小肠造瘘排出少量乳白色粪便，全腹软，无压痛、反跳痛、无紧张。根据膀胱扩张、结肠细小、反复出现麻痹性肠梗阻等临床症状，结合B超、手术探查等诊断为巨膀胱-小结肠-肠蠕动不良综合征(MMIHS)、重度营养不良、不全性肠梗阻。
入院后纠正水电解质平衡，根据中国儿童肠内肠外营养应用指南[1]给予全肠外营养，总液体量130 ml/kg，总热量292.88 kJ/kg，脂肪2 g/kg，氨基酸3 g/kg，葡萄糖输注速率7 mg/(kg·min)。患儿仍频繁发生腹泻、脱水、便血，对症处理后症状好转。消化道造影提示全消化道动力差，胃管内注入20 ml泛影葡胺后约30 min通过十二指肠屈氏韧带。为进一步明确诊断，再次手术行全消化道活检，见全消化道扩张，肠壁张力低，回肠病理提示平滑肌排列紊乱，神经节发育差(图1)，膀胱明显扩张，无弹性。术后继续给予肠内、肠外营养支持。行基因测序发现DNA第770号位点鸟嘌呤(G)变成了腺嘌呤(A)，导致第256号蛋白质从精氨酸(ARG)变成了组氨酸(HIS)(图2)。
诊断：MMIHS、重度营养不良、胃肠功能紊乱、不全性肠梗阻、电解质紊乱(低钠、低钾)、败血症、真菌感染。
患儿治疗过程中出现1次肝功能损害，外周中心静脉置管(PICC)感染2次，并反复出现尿路感染，尿崩，体重最低降至3.5 kg，根据病情调整肠外营养、间歇性导尿、积极抗感染、抗真菌、保肝治疗，12个月起病情有所好转，给予口服高热卡短肽配方奶粉，奶量逐渐增加，1个月内奶量从100 ml/d增至500 ml/d后出院，现21月龄，体重6.2 kg，每日奶量800 ml，并添加米汤、米糊、肉末、鸡蛋等辅食，每日从肛门及造口灌肠后解便150～200 ml，能独立行走。
女，11个月，因"交替腹泻、腹胀1个月余"于2014年8月入院，为第1胎第1产，足月顺产，生后混合喂养，按时添加辅食，10月龄时能独立站立，体重7.5 kg，平日腹部稍胀，因生长发育基本正常家长未予以重视。父母体健，母亲孕期无特殊，出生1个月B超未见异常。入院前1个月出现发热，随后出现腹胀、腹泻，当地医院按肠炎治疗后好转。此后交替出现腹泻、腹胀，进食情况差。外院钡剂灌肠提示先天性巨结肠(图3)，行探腹手术，术中肠道活检提示活检肠道均见神经节细胞，数量增多，考虑巨结肠类缘病，行回肠末端造瘘。此后症状无明显好转，体重降至6 kg，遂来我院治疗。追问病史患儿产前提示巨大膀胱，未见肾盂积水及输尿管扩张，当时考虑后尿道梗阻，拟生后进一步检查。外院磁共振泌尿系水成像(MRU)提示膀胱巨大(图4)。DNA检测结果同例1。
入院检查：神清、精神可，体重6 kg，营养不良貌，两肺呼吸音粗，未及干湿啰音，未及心脏杂音，腹隆，右下腹见小肠造瘘，可见黄色水样便，全腹软，无压痛、反跳痛、无紧张。诊断：MMIHS、中度营养不良、胃肠功能紊乱。
入院后给予部分肠外营养和肠内营养支持，肠内营养采用利于吸收的深度水解配方奶，根据患儿腹胀情况调整肠内营养量。病程中反复出现轻度的尿路感染，对症处理后均好转，无脱水及严重感染。为进一步明确患儿小肠及上消化道情况，行上消化道造影见胃肠蠕动慢，后再次手术行全消化道活检，见全消化道扩张，肠壁张力低，行病理提示神经节发育差，膀胱扩张，张力低。
随着患儿年龄的增长和静脉营养的使用时间增加，患儿的肝功能出现了逐渐恶化的情况，从20月龄起丙氨酸转氨酶出现升高(最高568 U/L)。经过增加肠内营养量后逐步增加肠内营养量直至脱离肠外营养(肠内营养达到334.72 kJ/kg)，予以出院后继续缓慢增加肠内营养量。患儿已出院，25月龄，体重7.5 kg，停用肠外营养，进食高卡短肽配方奶，每日500～600 ml，另外添加稀粥、鸡蛋、鱼肉、蔬菜等辅食，可独立行走。出院后曾发生1次胃肠炎，禁食3 d，抗感染、补液支持治疗后情况好转。
1976年Berdon等[2]首次报道了MMIHS，这是一类罕见的疾病，主要累及消化道和膀胱，造成假性肠梗阻和尿潴留。新生儿期即可发病，预后较差，临床表现不典型，经常被误诊，诊断时需要与全结肠型巨结肠、全消化道神经节发育不良、肠闭锁、梅干腹综合征、尿道发育不全等疾病进行鉴别[3]，本组2例患儿均在外院被误诊为巨结肠类缘病，忽略了巨膀胱的表现。
MMHIS的家族性发病特点使研究者们关注于基因的改变，通过全外显子的扫描发现，平滑肌γ2受体(ACTG2)与MMIHS的发生最为相关[4]，而本组2例患儿均存在ACTG2的基因改变，通过对2例患儿家属的基因检测，均为基因突变所致，该基因的突变会影响消化道和尿道平滑肌细肌丝的合成，最终影响平滑肌的收缩。MMIHS临床上好发于女婴，但临床上男婴的症状更为严重，可在出生后数日内死亡[5]。
针对MMHIS尚无有效的对因治疗手段，手术选择发育较好的肠段进行造瘘、间歇性或持续性的导尿、合适的肠内肠外营养是MMIHS最主要的治疗方法。本组2例患儿均通过手术选择发育较好的肠段进行造瘘，定期导尿并辅以肠内肠外营养支持。国外也有报道对6例MMHIS患儿进行小肠联合移植，3年存活率为50%[6]。
由于此病预后极差，因此产前诊断更为重要。本组例2产前B超即发现膀胱增大，当时怀疑后尿道梗阻，生后1个月B超并未发现膀胱增大，因此当时未予以重视。磁共振检查也可作为一种安全有效的诊断方式对胎儿进行MMHIS的诊断，无创的检查对于母体及胎儿均无其他伤害[7]。
总之，MMHIS是一种预后极差的先天性疾病，主要与平滑肌收缩能力减弱甚至丧失有关。产科及儿科的医师需要加强对该病的认识以选择最为合适的治疗方案，合理的营养支持是患儿能否存活的关键。
