肺炎链球菌是儿童呼吸道感染的重要致病菌，可以引起多种侵袭性和非侵袭性疾病。由于抗生素的长期过度使用，近年来，肺炎链球菌对多种抗生素的耐药性增强，由耐药肺炎链球菌导致的感染增多，有限的抗生素选择增加了治疗风险和并发症的发生，临床医师应予以重视。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
肺炎链球菌常定植于健康人(尤其是儿童)的鼻咽部，可引起侵袭性和非侵袭性疾病。2013年，全球有935 000名5岁以下儿童死于肺炎，其中排在第1位的致病菌即为肺炎链球菌[1]。儿童肺炎链球菌感染已成为世界范围内严重的公共卫生问题，而近年来由于抗菌药物的广泛使用，肺炎链球菌耐药问题日趋严重，由耐药肺炎链球菌导致的感染日益增多，临床可使用的有效抗生素越来越少，有限的抗生素选择增加了治疗风险及并发症的发生，给临床治疗带来挑战。
国内细菌耐药性监测或临床检测中使用的抗生素敏感性判定标准是美国临床实验室标准委员会(CLSI)制定的界值。现行CLSI判定肺炎链球菌对青霉素的敏感性时，最低抑菌浓度(MIC)界值按药物使用途径和疾病种类分为3种不同的情况：胃肠外青霉素(非脑膜炎)时敏感≤ 2 mg/L，中介4 mg/L，耐药≥8 mg/L；胃肠外青霉素(脑膜炎)时敏感≤ 0.06 mg/L，耐药≥ 0.12 mg/L(没有中介)；使用口服青霉素V时敏感≤ 0.06 mg/L，中介0.12～1.00 mg/L，耐药≥2.00 mg/L[2]。而2008年以前在判断敏感性时的界值与现行口服青霉素的界值一样[3]。
自1967年首例青霉素耐药肺炎链球菌(PRSP)报道以来，世界各地都先后报道了肺炎链球菌对β内酰胺类、大环内酯类、氟喹诺酮类等抗生素的耐药，肺炎链球菌对常用抗菌药物的耐药现已演变成全球性问题。
目前东亚和东南亚是肺炎链球菌耐药最严重的地区。2008年至2009年，亚洲耐药性病原监测网(ANSORP)在11个亚洲国家60家医院进行了一项前瞻性研究[4]，共收集到肺炎链球菌2 184株。依据现行CLSI药敏判定标准，非脑膜炎菌株和脑膜炎菌株的青霉素耐药率分别为0.7%和57.5%。如果使用口服青霉素敏感性判定标准将此次结果(青霉素不敏感率为63.7%)与ANSORP 1996年至1997年、1998年至1999年及2000年至2001年的监测数据(青霉素不敏感率分别为41.0%、35.8%、52.4%)[5,6,7]比较，发现亚洲国家肺炎链球菌青霉素不敏感率持续增长。ANSORP 2008年至2009年的研究中，非脑膜炎菌株和脑膜炎菌株对头孢曲松的耐药率分别为3.7%和0.1%。头孢呋辛耐药率为53.9%[4]。菌株对大环内酯类药物的耐药率均较高，对红霉素、阿奇霉素、克拉霉素的耐药率分别为72.7%、69.7%和68.9%。与之前ANSORP的监测数据(53.4%)[7]比较，红霉素的耐药率也明显升高，尤以我国和斯里兰卡上升明显。我国是红霉素耐药最严重的国家，耐药率为96.4%。菌株的总体多重耐药率(对3种或3种以上抗生素同时耐药)为59.3%，我国的多重耐药率最高，达83.3%。
比较而言，欧美等发达国家和地区肺炎链球菌耐药状况相对较轻。2011年7月至2012年6月，美国63家医学中心从住院患儿收集到肺炎链球菌菌株1 190株[8]，检测细菌对阿莫西林－克拉维酸和头孢曲松的不敏感率分别为14.8%和8.7%；对红霉素的耐药率为40.4%；依据胃肠外青霉素的药敏判定标准，菌株对青霉素的不敏感率为10.0%，但是如果应用口服青霉素的标准，菌株对青霉素的不敏感率达42.7%。与Richter等[9]报道的2008年至2009年及2010年至2011年的数据相比，青霉素不敏感率(分别为38.0%和39.0%)保持相对稳定。2010年，包括澳大利亚在内的26个欧洲国家共收集侵袭性肺炎链球菌疾病(IPD)菌株21 565株[10]，菌株对红霉素、青霉素、头孢呋辛的不敏感率分别为17.6%、8.9%和2.7%。青霉素不敏感率最高的国家依次为罗马尼亚(42.2%)、塞浦路斯(36.4%)和法国(27.5%)；红霉素不敏感率最高的国家为塞浦路斯(54.5%)和罗马尼亚(38.1%)；罗马尼亚和爱尔兰的头孢呋辛不敏感率较高，分别为23.8%和9.3%。
CLSI青霉素敏感性判定标准的变化使得非脑膜炎患者的分离株对青霉素的不敏感率大幅度降低。但不能因此轻视肺炎链球菌的耐药问题，应该认识到：(1)现行标准下脑膜炎分离株的耐药界值更为严格；(2)非侵袭性菌株耐药性监测的目的还包括对侵袭性分离株耐药性的推测和评估[11]，因此，对监测数据的解读应该采用不同界值进行全面分析；(3)国内，尤其在三级医院临床实践中使用更多的是头孢菌素；(4)连续性的监测数据表明，国内肺炎链球菌对青霉素的MIC值越来越高，耐药菌株也愈发常见。为便于比较，除特别指出，下文中青霉素敏感性判定使用现行口服青霉素的标准。
1983年至1985年北京分离的肺炎链球菌菌株中，青霉素不敏感肺炎链球菌(PNSP)的检出率仅为6%，且均为中介水平；1995年至1997年增至21%[12]；2002年至2005年为21%～32%[13]；2006年达到76.2%，其中47.6%为耐药[14]。2010年北京地区上呼吸道感染儿童中分离到的肺炎链球菌菌株依据现行标准未发现青霉素耐药株，但青霉素MIC50值为0.250 mg/L[15]，与2000年至2001年的0.047 mg/L[13]相比，MIC50值明显升高。2013年至2014年北京儿童医院门诊就诊的上呼吸道感染儿童鼻咽拭子中分离到的肺炎链球菌对青霉素的不敏感率为67.0%，MIC50和MIC90分别达到0.5 mg/L和2.0 mg/L[16]；同期，住院患儿中随机挑选的166株非侵袭性肺炎链球菌菌株对青霉素的不敏感率为5.4%，如果按照口服青霉素的标准，PNSP则占到91.0%[17]。
前期多中心的耐药监测提示国内肺炎链球菌耐药状况的确不容乐观，但近期缺乏多中心的儿童肺炎链球菌耐药监测数据。2006年至2008年在北京、天津、上海、广州、深圳5家儿童医院开展的住院肺炎流行病学研究(以下称五地监测，338株)发现，青霉素中介率/耐药率为65.2%/22.2%，头孢呋辛、头孢曲松、阿莫西林的中介率/耐药率分别为13.3%/69.2%、18.0%/4.4%和5.0%/2.7%[18,19]。深圳分离株中有青霉素MIC值达到256 mg/L的菌株，应引起重视。近期，厦门地区报道的199株儿童肺炎链球菌临床分离株对青霉素和红霉素的耐药率分别为76.4%和94.5%[20]。依据胃肠外青霉素的药敏判定标准，广州和上海报道的非IPD菌株对青霉素的耐药率分别为28.2%[21]和19.8%[22]。
北京儿童医院的连续性监测表明，肺炎链球菌对红霉素的耐药率在过去20多年也迅速上升，1983年至1985年红霉素耐药率仅为2.0%，1995年至1997年达79.0%[12]，2006年的肺炎链球菌分离株100.0%对红霉素耐药[14]，2013年至2014年门诊和住院患儿分离株对红霉素的耐药率分别为97.0%(97/100株)[13]和99.4%(165/1 666株)[19]。2005年至2006年，8个城市9家医院对5岁以下患儿收集到的451株肺炎链球菌临床分离株中检测到红霉素耐药率为95.1%，MIC50>256 mg/L[23]。五地监测显示红霉素耐药率为99.7%，且几乎都是高水平耐药(MIC>256 mg/L)[18]。
国内分离的耐药肺炎链球菌还常常表现为多重耐药，不同地区监测到的肺炎链球菌多重耐药率为43.2%[23]到93.5%[17]，尤其对青霉素和/或红霉素耐药的菌株，多重耐药率高[19,24]。
近年来国内IPD菌株的耐药性报告增多，但多中心的数据较少。2006年至2008年，北京儿童医院等11家单位分离的171株儿童IPD菌株[25]，按口服青霉素界值中介率/耐药率为42.1%/26.3%；按非脑膜炎胃肠外抗生素标准，非脑膜炎菌株对青霉素的中介率为0.8%，无耐药株，而脑膜炎菌株中76.6%为耐药株。菌株对阿莫西林的敏感率高，为94.7%。头孢呋辛敏感率仅为35.1%。非脑膜炎菌株对头孢曲松的中介率为19.4%，无耐药株，脑膜炎菌株中介率/耐药率高，为34.0%/29.8%。除7株(4.1%)外，其余菌株对红霉素高度耐药，MIC>256 mg/L。29.2%的菌株对亚胺培南不敏感。所有菌株均对万古霉素和左旋氧氟沙星敏感。
近几年一些单中心的IPD分离株监测数据显示地区间虽然存在一定差异，但普遍较欧美等发达国家严重。 Ma等[26]对2009年1月至2012年8月深圳儿童医院分离到的87株IPD菌株进行抗生素敏感性监测，依据胃肠外抗生素的标准，非脑膜炎菌株和脑膜炎菌株对青霉素的耐药率分别为1.3%和100.0%，对头孢曲松的耐药率分别为3.8%和33.3%；菌株对头孢呋辛和头孢克洛的耐药率分别高达79.3%和81.6%。96.6%(84/87株)的菌株同时耐红霉素和阿奇霉素，且MIC值> 256 mg/L。Liu等[27]分析了2009年1月至2011年12月沈阳地区61株IPD菌株的抗生素耐药性，菌株对青霉素、阿莫西林－克拉维酸、头孢呋辛的耐药率分别为42.6%、18.0%、82.0%，对红霉素的耐药率为100.0%，多重耐药率高达95.6%。邹志平[28]分析了2010年10月至2014年10月重庆102例IPD菌株的抗生素耐药性，青霉素不敏感率为51.96%，红霉素耐药率高达98.04%，多重耐药率为82.35%。歹丽红等[29]对2009年1月至2013年12月温州82例IPD菌株和同时期在该院住院的下呼吸道感染患儿中随机抽取的184例非IPD菌株的抗生素敏感性进行了比较，按现行胃肠外青霉素药敏判定标准，侵袭性与非侵袭性菌株中PNSP的检出分别为27%和17%，差异无统计学意义，且期间的每一年度中IPD菌株与非侵袭性肺炎链球菌菌株PNSP的检出率差异均无统计学意义。
上述侵袭性和非侵袭性肺炎链球菌耐药性的监测数据显示，我国儿科肺炎链球菌对青霉素、红霉素耐药性增强，尤其对于脑膜炎分离株来说，青霉素耐药率升高明显，上述深圳地区的脑膜炎分离株对青霉素的耐药率已达100%[26]；红霉素耐药问题也很突出，不论侵袭性还是非侵袭性菌株，当前多数报告显示其耐药率已接近100%，且菌株MIC>256 mg/L；多重耐药率高。
目前，国内市场上有2类肺炎链球菌疫苗：荚膜多糖疫苗(PPV)和蛋白质结合疫苗(PCV)。7价PCV(PCV－7)疫苗覆盖了7种常见的血清型(4、6B、9V、14、18C、19F和23F型)，现在，在很多国家和地区PCV－7已经被10价PCV(PCV－10，PCV－7基础上增加1、5、7F型)或/和13价PCV(PCV－13，PCV－10基础上增加3、6A、19A型)取代。
PCV－7于2008年在我国上市，因为该疫苗费用较高，我国儿童接种率极低，所以疫苗使用对我国儿童肺炎发病率及肺炎链球菌菌株对抗生素的敏感性变化的资料极其欠缺。研究显示实施计划免疫PCV－7后，肺炎链球菌引起的疾病发病率降低，同时该菌的耐药状况也得到了有效控制，这主要与常见的耐药血清型(6A、6B、9V、14、19A、19F和23F型)多属于PCV－7覆盖或其相关血清型有关[30,31,32,33]。疫苗的使用可以减少群体抗生素的使用，也可通过群体免疫效应减少非免疫人群中耐药肺炎链球菌的流行。美国监测数据显示，PCV－7纳入计划免疫后肺炎链球菌青霉素耐药率从2000年的17.6%下降到2005年的9.9%[34]。摩洛哥卡萨布兰卡市对该地区5岁以下儿童中分离到的肺炎链球菌菌株进行抗生素敏感性检测，并根据该地区PCV上市时间将入组儿童分为2个年龄组，其中2岁以下儿童属于疫苗上市后出生组，其余儿童属于疫苗上市前出生组，其研究结果发现疫苗上市后出生组儿童中分离到的肺炎链球菌菌株对青霉素和磺胺甲基异
唑的不敏感率均较疫苗上市前出生组儿童的降低，分别从50.6%和39.2%下降到21.9%和6.3%[35]。另外，四环素、氯霉素和红霉素不敏感率也降低，与之前其他地区报道的结果一致[36,37,38]。
耐药菌的广泛流行与抗生素的广泛使用密切相关，合理使用抗生素可以延缓和防止细菌出现耐药，是控制细菌耐药性流行的重要措施。临床医师应重视细菌耐药带来的不良后果，合理使用抗生素，防止发生新的耐药现象，并阻止既存细菌耐药问题的进一步恶化。我国是肺炎链球菌感染的高负担国家，应根据我国儿童中肺炎链球菌的流行情况，研发使用适合我国国情的疫苗，通过主动预防来降低肺炎链球菌感染的发生率，减少抗生素的使用，防止肺炎链球菌耐药性加重和耐药菌的传播流行。
