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阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(obstructive sleep apnea syndrome, OSAS)是以睡眠过程中反复发生的呼吸道部分或完全塌陷所致低通气和呼吸暂停为特征，导致多系统器官功能障碍的一种临床综合征，包括高血压、肺高压、心血管疾病、葡萄糖不耐受、性功能障碍、胃食管反流以及一系列神经精神[1]和脑血管疾病。多导睡眠图(Polysomnogram，PSG)监测是目前明确诊断该病的最佳手段。OSAS以睡眠中反复发生低通气及呼吸暂停，导致睡眠结构紊乱、夜间觉醒次数及微觉醒指数增加，以及低氧血症和高碳酸血症为特征。近年来，OSAS导致的认知功能障碍备受国内外学者的广泛关注[2,3,4,5,6,7,8]，其表现最常见的是执行功能、学习记忆及延迟回忆功能等方面。本文就OSAS患者认知功能障碍的特点、发生机制、临床评价和治疗等方面的研究进展进行综述，为临床早期防治提供帮助。
认知功能是指人脑加工、储存和提取信息的能力，包括感觉、知觉、注意、记忆、判断、推理、语言、思维、智能、学习等心理过程，是人类高级神经功能的重要组成部分。OSAS认知功能障碍较常见[3,4,5]，存在不同类型、不同程度的认知障碍，且与OSAS病情程度存在一定相关性[6,7]。执行功能、记忆力、注意力、精神运动速度、视觉空间能力和语言能力是OSAS患者最易受损的认知区域[8]。
执行能力包括认知灵活性、计划、短时记忆、分析、综合和组织能力。研究发现OSAS患者执行能力严重受损[9,10]，轻度-重度OSAS患者有显著的精神转化和计划障碍以及音素流畅性的轻度下降[11]。亦有研究表明[6]存在一种与复杂记忆任务和高级记忆扫描相关联的具体短时记忆缺陷。另有研究显示[7]OSAS患者在执行功能的测试中，虽然其他执行功能的神经心理测试表现较差而字母语言流畅性中的表现正常。故需进一步细化阐明OSAS确切的执行功能受损。
OSAS患者认知障碍首先表现出记忆力下降，其次是注意力和延迟回忆能力损害，而命名能力、语言能力和抽象能力损害不明显[12]。研究发现OSAS的睡眠中断影响了参与序列学习整合的神经环路[13]。已经表明中重度OSAS患者的言语瞬时、延迟回忆和短时记忆功能不佳[6,7]。另一项研究发现正常人和轻度-重度OSAS患者在视觉记忆和言语短时记忆方面无差异[11]，虽然其逻辑记忆的瞬时和延迟回忆以及空间工作记忆受损。一项荟萃分析显示[14]：OSAS患者言语情节记忆(瞬时回忆、延迟回忆、学习、再现)、视空间情节记忆(瞬时、延迟回忆)受损且影响日间功能障碍，而视觉瞬时回忆和视空间学习不受影响。
已发现OSAS患者有注意力受损[15]，更具体地表现为警觉[16]与复杂注意力[9]的下降。注意缺陷障碍(ADHD)在成人OSAS患者并不常见，然而，在发现有ADHD的成人OSAS患者存在更明显的焦虑、白日嗜睡和生活质量低下[17]，同时持续注意缺陷也很常见[18]。然而，另一个研究并没有显示轻-重度OSAS患者存在显著的注意力缺陷[11]。
有研究[8]报道OSAS患者的精神运动效率缺陷。较正常健康者，OSAS患者的信息处理速度下降，经CPAP治疗后可提高但不明显，且可持续存在[19]。然而，严重的OSAS患者与健康控制者在精神运动速度测试中的表现的不同并不总能被检测到。
少数研究已然报道OSAS患者的视觉空间和运动操作能力的不佳。一项研究发现中度和重度OSAS患者在测量视觉空间和运动操作技能的测试中获得低分[7]，表明OSAS患者对视觉空间和运动操作能力有负面影响。
OSAS患者认知功能障碍的病因较复杂，完全性或部分性咽部梗阻的夜间发作会导致间断性低氧、高碳酸血症以及片段睡眠。对PSG和认知功能的相关性分析发现，OSAS夜间反复的呼吸暂停、呼吸节律紊乱导致的低氧血症是认知障碍的主要原因。一些研究表明，认知功能障碍与源于频繁呼吸暂停的片段睡眠有关[10,13,18]，而有些研究者将认知功能衰退归于夜间低氧血症[4,6,15]。最后，一些研究者将认知障碍归因于PSG参数的整合，即呼吸暂停低通气指数(AHI)，睡眠觉醒，氧气低饱和度和睡眠结构。如认知缺陷如记忆障碍和注意力缺陷受到睡眠片段化的影响[18]，但执行功能障碍、操作能力障碍，运动任务障碍以及语言障碍是由低氧血症[4,6,15]导致的。
关于低氧血症，由于改变了离子通道(钾、钠、钙)，并增加血管球细胞兴奋性，导致神经递质的改变(多巴胺、乙酰胆碱和ATP)并减少呼吸，以及随之而来的交感神经活动和呼吸活动的增加，进而导致涉及信号通路、调质(内皮素-1)和它们的受体以及基因组的改变[24,25]。一项荟萃分析[26]显示：低氧血症导致OSAS认知功能障碍。已经表明低氧血症、炎症和氧化应激引发内皮功能障碍的过程，对于血管张力和细胞生长[27,28]有着重要影响。临床上，关于低氧血症对大脑区域的不利影响，有学者通过MRI研究提示[29,30]慢性低氧血症会损伤神经元并且因此损害认知功能。Kanaya等[31]通过4年的前瞻性队列研究发现，OSAS患者血糖氧含量降低、低氧状态可导致其智力、记忆力和敏捷程度降低。
关于睡眠结构的改变，普遍认为健康受试者如遭受慢性睡眠剥夺或睡眠片段化可能会导致类似的警惕度、简单注意力、精神运动速度以及学习、短时记忆和执行功能的下降[32,33,34]。研究表明睡眠片段化可导致广泛的脑部细微结构损害，如岛叶皮质、扣带回、腹内侧的前额叶皮质损害等，并累及轴突的完整性，此为认知障碍患者的病理基础[35]。功能磁共振成像(FMRI)已显示睡眠剥夺对具体的大脑区域如颞顶叶区域和额叶区域产生的负面影响。长期睡眠不足也可能会造成永久性神经元的变化特别是与记忆相关的大脑区域如海马[36]，而且会使得额叶和顶叶网络激活减少并改变丘脑的内部功能[32]。
此外，目前有关OSAS的分子生物学机制研究尚在起步阶段，OSAS可能与多个异常途径及分子生物机制相关联[37]。其中，脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor ，BDNF)是近年来研究较多的与OSAS患者认知相关的神经营养因子。夜间低氧血症、慢睡眠的剥夺和REM睡眠引起血清BDNF的降低，进而导致OSAS的认知功能障碍[38]。低氧血症和睡眠剥夺还会调节炎症介质如白细胞介素和肿瘤坏死因子α的表达而影响OSAS患者的认知功能[28]。
OSAS患者也会受到高碳酸血症影响。血液高碳酸水平最终会导致脑血流量(CBF)下降[39]。
总之，能解释OSAS对认知功能的影响的确切的生物学机制应该包括低氧血症，睡眠剥夺，和脑血流动力学改变以及大脑疾病等，但仍不能解释所有的认知功能障碍[7,40]。目前一个新的假说强调：在OSAS的患者中孤束核的炎症和结构异常在触发记忆和认知功能障碍可能发挥举足轻重的作用，有望为OSAS患者认知功能障碍的防治提供新视角[25,41]。
临床上，认知功能评估常应用系列神经心理学量表。其中，简易精神状态检查表(MMSE)，简单易行，用时短，但因天花板效应，对轻度认知功能障碍(MCI)不敏感，而蒙特利尔认知评估(MoCA)涵盖的认知领域较MMSE广，包括注意与集中、执行功能、记忆、语言、视空间结构技能、抽象思维、计算和定向力。MoCA识别MCI患者的敏感度明显高于MMSE[42]，被广泛应用于评估多种疾病的认知功能[43,44]，更是检测OSAS认知功能障碍简便、敏感的工具[5,45]。其他的量表也起到了一定的作用：如扩充痴呆量表(ESD)可全面评估OSAS的认知障碍，其可靠性、实用性优于MMSE。威斯康辛卡片分类测验(WCST)可用于来评估抽象概括、认知转移、注意、工作记忆等。数字连接试验(NCT-A)或数字符号试验(DST)则用于检测学习联想能力等。Stroop色词测验(CWT)：主要测试选择性注意力，用于评价反应力和判断力[46]。画钟试验(CDT)可以检测患者的理解能力，计划性，视觉记忆和图形重建，视觉空间能力，运动和操作能力，数字、记忆、排列能力，抽象思维能力和抗干扰能力，注意力的集中、持久及对挫折的耐受能力，但对于MCI敏感度与特异度均不高[42]。词语流畅性测验(VFT)常用于检测执行功能中的启动功能，即产生再现策略。持续性操作测验(CPT)常用于测定注意缺陷。
另外，听觉事件相关电位(P300)是反映认知功能的诱发电位，是可用于检查大脑认知功能的客观的电生理技术。一项研究显示，OSAS认知障碍患者P300潜伏期延长而波幅无明显改变[47]。而另一项研究显示，OSAS患者P300波幅降低而潜伏期无明显改变[48]。
影像学上，fMRI[29,30,36]对于认知功能障碍的评价也有一定的作用，研究发现重度OSAS患者的大脑灰质(左直回、双侧额上回、左侧中央前回、双侧额缘上回、双侧前扣带回、右侧岛叶中回、双侧尾状核、双侧丘脑、双侧杏仁核、海马、双侧颞下回、菱形窝)和小脑半球密度明显低于健康对照者[30]，但脑灰质体积与健康对照者无差异。Canessa等[30]认为OSAS认知功能损害与左侧海马内嗅皮质、左后顶叶皮质、右额上回灰质的局灶灰质体积的减少有关。Chan等[49]发现儿童中重度OSAS患者MRI提示前额叶、颞叶灰质体积减少，且灰质体积/脑总体积比与视觉精细动作协调分数呈负相关。
针对OSAS认知功能障碍的治疗主要基于原发病的治疗，目的是纠正低氧血症，改善睡眠。由于肥胖是OSAS的高危因素[45,50]，且老年OSAS患者常常有肥胖、高血压、冠心病等[24]心脑血管疾病并发症。故注意生活方式、控制体重，可以有效降低肥胖患者的AHI、改善呼吸暂停症状。腺样体增生是儿童OSAS的最常见病因，腺样体扁桃体切除术被认为儿童OSAS的一线治疗方法[21,51,52]，对于儿童OSAS导致的类ADHD样症状有效[51]。
成人OSAS认知功能障碍最有效的治疗方法为持续正压通气治疗(CPAP)[4]，CPAP能改善睡眠结构、纠正低氧、减少嗜睡、改善心脑血管疾病，从而有效改善成人OSAS患者的认知功能障碍[2,9,10,22,23,26,27,53]。而Kylstra等[54]采用荟萃分析结果显示，CPAP治疗仅能稍稍改善患者白天嗜睡症状及注意力。Marcus等指出：虽然CPAP对于儿童OSAS有效，由于依从性原因，如果可以选择腺样体扁桃体切除术治疗的话，CPAP不作为首选[21]。此外，有报道使用口腔矫正器，也能很好地改善患者的认知功能[55]。更有学者指出，经过持续和详细的治疗，能够逆转OSAS患者的认知功能障碍[30]。
对OSAS认知功能障碍的早期发现是至关重要的，有助于及时的诊断和治疗。迄今为止，有关OSAS功能性"神经连接蓝图"的独特性尚未完全清楚。未来的临床研究中，应该充分结合患者的不同年龄特点、利用多种方法，使我们更加了解OSAS认知功能障碍的病理过程，以及治疗之后的可逆性。
