探讨1q21扩增在新诊断的多发性骨髓瘤(MM)患者中对治疗效果的影响和预后价值。
收集2008年6月至2010年6月收治的52例初治MM患者，利用荧光原位杂交(FISH)技术对其进行1q21扩增的检测，并分析其与患者临床特征、疗效及预后的关系。
在52例初治MM患者中，30例(57.7 %)伴有1q21扩增，其临床特征(性别、恶性胸腔积液、髓外浆细胞瘤、骨质破坏、β2-微球蛋白、清蛋白、血红蛋白、血钙、浆细胞数、分型及临床分期等)与不伴有1q21扩增的患者比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。52例患者被分为1q21扩增组(30例)和1q21未扩增组(22例)，分别接受4个疗程硼替佐米联合地塞米松方案化疗，两组治疗总有效率差异无统计学意义[80.0 %(24/30)比81.8 %(18/22)，P>0.05]。扩增组与未扩增组中位总生存期分别为26个月(6~ 50个月)和30个月(12~ 85个月)，差异无统计学意义(P=0.409)；两组中位无进展生存期分别为8个月(1~ 31个月)和20个月(3～48个月)，差异有统计学意义(P=0.019)。多因素分析结果显示，纳入因素中仅含1q21扩增同时伴有2个以上的复杂染色体核型是疗效的独立影响因素(P=0.031)。
1q21扩增是影响MM患者的一个不良预后因素，1q21扩增阳性的患者接受硼替佐米的治疗效果与阴性的患者无明显差异。但1q21扩增阳性患者的中位PFS较阴性患者明显缩短，复发较快。
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多发性骨髓瘤(MM)是浆细胞恶性克隆性疾病，发病率约占全部恶性肿瘤的1%，占血液恶性肿瘤的10%。近年来，随着MM治疗的不断发展，以硼替佐米(商品名：万珂)、来那度胺等为代表的新药不断被应用于临床，MM患者的生存期明显延长，但MM仍是一种不可治愈的、高度异质性的浆细胞疾病。影响MM预后的因素较为复杂，随着治疗方法的改进和新药的出现，部分传统的预后因素已经发生了改变。目前认为，细胞遗传学和分子生物学的不同是MM预后不同的主要原因，其中1q21扩增近年来越来越受到关注，1q21不是骨髓瘤特异性的染色体异常，可以见于其他血液系统恶性肿瘤和实体瘤[1]，但是它在MM中有很高的发生率，并且与疾病进展、不良预后、治疗效果差有明显的相关性。本研究总结了52例初治MM患者染色体异常，尤其是1q21扩增阳性与临床特征及硼替佐米治疗效果的关系，以更好地指导临床工作。
2008年6月至2010年6月我院收治的52例初治MM患者，所有患者均符合MM的诊断标准。均通过荧光原位杂交(FISH)方法进行了染色体异常的检测。其中1q21扩增阳性患者30例，1q21扩增阴性患者22例。随访截至2014年9月1日，中位随访时间36个月(24～60个月)。
MM的诊断及分型均采用WHO的诊断标准按照国际分期系统(ISS)及Durie-Salmon(D-S)分期系统进行分期。
52例患者均接受硼替佐米＋地塞米松(PD)为主的治疗方案：硼替佐米1.3 mg/m2，第1、4、8、11天；地塞米松20 mg，第1、4、8、11天，至少完成4个疗程以上。
每例患者在化疗前后均进行血象、肝肾功能、红细胞沉降率、C-反应蛋白、β2-微球蛋白、骨髓象及免疫球蛋白的检查。髓外受累部位均进行CT、超声、核磁等影像学的检查。参照国际骨髓瘤工作组(IMWG)2006年制定的国际统一疗效标准[2]，分为完全缓解(CR)、非常好的部分缓解(VGPR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)。以取得的最佳疗效作评估。PR及以上定义为有效，计算总有效率(ORR)，PR以下(包括MR、SD、PD)定义为无效。
留取初治MM患者治疗前骨髓20 ml，提取单个核细胞，采用免疫磁珠分选CD138阳性细胞。利用离心涂片机分选细胞涂片，杂交后在荧光显微镜下观察计数，1q21正常细胞显示2个红色信号，3个或3个以上红色信号代表1q21扩增，1q21扩增细胞占CD138阳性细胞百分比超过6.87％判定为阳性。
采用SPSS 13.0软件包进行统计学分析。计量资料两组间均数的比较采用t检验，率的比较采用χ2检验。采用Kaplan-Meier法进行生存分析、发生事件的时间分析，包括到达应答的时间。多因素分析采用Cox回归模型。确诊之日至死亡或随访结束的时间为总体生存(OS)，开始治疗之日至PD或死亡的时间为无疾病进展生存(PFS)。应用χ2检验分析定性指标之间的相关性。以P<0.05为差异有统计学意义。
52例患者中，男23例，女29例。中位年龄64岁(38~ 82岁)。根据FISH结果，52例初治MM分为1q21扩增阳性组和1q21扩增阴性组，两组间性别、恶性胸腔积液、骨质破坏、髓外浆细胞瘤、β2-微球蛋白、清蛋白、血红蛋白、血钙、浆细胞数、分型及临床分期等方面差异均无统计学意义(均P>0.05)(表1)。
1q21扩增及未扩增多发性骨髓瘤患者临床特征
1q21扩增及未扩增多发性骨髓瘤患者临床特征
| 组别 | 例数 | 平均起病年龄(岁) | 性别(例) | 恶性胸腔积液 [例(%)] | 瘫痪 [例(%)] | >3处骨质破坏 [例(%)] | 病理性骨折 [例(%)] | β2-微球蛋白(mg/L) | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 女 | 男 | ||||||||
| 1q21扩增 | 30 | 63.5(38~78)a | 19 | 11 | 3(10.0) | 3(10.0) | 25(83.3) | 10(33.3) | 7.61(1.30~32.97)a |
| 1q21未扩增 | 22 | 64.0(40~82)a | 10 | 12 | 1(4.5) | 0 | 16(73.0) | 4(18.0) | 5.54(1.37~17.91)a |
| P值 | 0.721 | 0.159 | 0.684 | 0.184 | 0.279 | 0.185 | 0.115 | ||
| 组别 | 例数 | 清蛋白(g/L) | 血红蛋白(g/L) | 血钙(μmol/L) | 浆细胞比例(%) | 分型[例(%)] | ||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| IgG | IgA | IgD | ||||||
| 1q21扩增 | 30 | 32.70(8.60~48.00)a | 89.80(37~161)a | 2.41(1.84~3.23)a | 49.98(5.0~92.0)a | 10(33.3) | 10(33.3) | 3(10.0) |
| 1q21未扩增 | 22 | 32.40(18.40~17.91)a | 101.38(59~151)a | 2.24(1.72~2.79)a | 37.72(1.0~75.0)a | 14(63.6) | 5(22.7) | 1(4.5) |
| P值 | 0.586 | 0.066 | 0.069 | 0.051 | 0.029 | 0.302 | 0.431 | |
| 组别 | 例数 | 轻链型 [例(%)] | 未分泌型 [例(%)] | 双克隆 [例(%)] | ISS分期[例(%)] | DS分期[例(%)] | |||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Ⅰ | Ⅱ | Ⅲ | ⅢA | ⅢB | |||||
| 1q21扩增 | 30 | 4(13.3) | 2(6.7) | 1(3.3) | 3(10.0) | 11(36.7) | 16(53.3) | 21(70.0) | 9(30.0) |
| 1q21未扩增 | 22 | 2(9.0) | 0 | 0 | 3(13.6) | 11(50.0) | 8(36.4) | 18(81.8) | 4(18.2) |
| P值 | 0.494 | 0.328 | 0.577 | 0.506 | 0.246 | 0.176 | 0.261 | 0.261 | |
注：a为平均值(范围)
52例中，30例(57.7 %)出现1q21扩增阳性，其中6例(20.0 %)单纯1q21扩增阳性，4例(13.3 %)同时伴有13q缺失，5例(16.7%)伴有IgH易位，6例(20.0%)伴有t(4; 14)，9例(30.0%)伴有t(11; 14)，7例(23.3%)伴有t(14; 16)，6例(20.0%)有复杂染色体核型异常(3个以上异常染色体)，提示1q21阳性患者更易合并t(11; 14)。22例(42.3 %)1q21扩增阴性的患者中，有2例(9%)伴有t(4; 14)，1例(4.5%)伴有p53阳性。
入组52例全部完成4个疗程PD方案化疗，可进行疗效评价。1q21扩增组和1q21未扩增组ORR分别为80.0 %(24/30)和81.8 %(18/22)(P>0.05)，其中CR率分别为23.3%(6/30)和27.3 %(7/22)，VGPR率分别为20.0 %(4/30)和18.2 %(6/22)(P>0.05)，PR率分别为36.7 %(11 /30)和36.4 %(8/22)；SD率分别为0和4.5％(1/22)，PD率分别为20.0 %(6/30)和13.6 %(3/22)。
52例患者中位OS为29个月(6~ 85个月)，中位PFS为12个月(1～48个月)。1q21扩增与未扩增患者中位OS分别为26个月(6～50个月)、30个月(12~ 85个月)，两组OS比较差异无统计学意义(P=0.409)；中位PFS分别为8个月(1～31个月)、20个月(3～48个月)，两组PFS比较差异有统计学意义(P=0.019)(图1)。
对52例患者进行多因素分析，纳入因素包括年龄、性别、临床分期、疾病类型、血红蛋白、β2-微球蛋白、乳酸脱氢酶、红细胞沉降率以及经FISH检测的细胞遗传学指标(包括IgH易位、17p-、13q-、1q21扩增、1q21扩增同时合并2个以上异常的复杂核型)。结果显示1q21扩增的同时伴有2个以上的复杂染色体核型是疗效的不良影响因素(P=0.031)。
过去十余年中，对MM的遗传学及细胞遗传学的研究取得了显著进展，提高了我们对MM异质性、发病机制及生物学特性的理解，对治疗策略的制定起到了指导作用。早在1994年，国外学者研究就发现MM患者中有高达48％的患者存在1号染色体异常[3]，近年来随着FISH检测手段越来越广泛地应用于临床，1q21等染色体异常的检出率大大提高，有研究表明，1q21扩增导致的肿瘤增殖能力增强与CKS1B的拷贝数增加有关[4]，1q21的检出率随着疾病进展大大提高，提示它与疾病进展、不良预后密切相关。有文献报道，1q21在冒烟型骨髓瘤中的检出率为45%，在初治的症状性骨髓瘤中的检出率为43%，在复发难治的MM中的检出率为72 %，而在意义未明的单克隆免疫球蛋白血症中未能检出[5]。我们的研究中，52例初治MM患者，1q21阳性率为57.7 %，略高于其他报道[6]。
在临床特征方面，有国外学者研究报道，1q21阳性的患者较1q21阴性的患者骨髓浆细胞标记指数更高，而血红蛋白浓度更低(P<0.05)[7]，而我们对比研究了1q21扩增和未扩增两组间性别、恶性胸腔积液、骨质破坏、髓外浆细胞瘤、β2-微球蛋白、清蛋白、血红蛋白、血钙、浆细胞数、分型及临床分期等方面，差异均无统计学意义(均P>0.05)，当然可能与本研究样本量较小有关，今后还需进一步扩大样本量进行对比研究。
1q21扩增往往合并有其他染色体的异常，文献[4, ]报道，1q21扩增的患者伴随IgH易位及13q-比例更高，但本组研究中发现1q21扩增更易合并有t(11; 14)的异常，与上述报道略有不同，可能与本研究患者较少有关。
1q21目前被认为是MM独立不良预后因素[8,9]，那么硼替佐米等新药是否可以克服1q21扩增阳性患者的不良预后？目前各家报道不一，张闰等[10]报道硼替佐米可改善伴有lq21扩增的初诊MM的疗效，An等[8]报道硼替佐米治疗lq21扩增的初诊MM疗效差。曾添美等[4]报道，应用硼替佐米治疗伴有1q21扩增的MM患者与不伴有1q21扩增患者的治疗有效率分别为70％和80%，差异无统计学意义(P=0.789)。在本研究中，所有52例患者均接受了包含硼替佐米的化疗方案，1q21扩增和未扩增组治疗有效率分别为80.0％和81.8%，差异无统计学意义，与曾添美等[4]报道一致。
那么1q21扩增的患者预后如何？张闰等[10]报道，无1q21扩增、3个扩增信号及4个扩增信号的三组MM患者的PFS分别为36.6、30.6、20.0个月，伴有4个扩增信号MM患者PFS短于其他两组(P<0.05)。本组研究中1q21扩增组患者中位PFS为8个月(1~ 31个月)，1q21未扩增组患者中位PFS为20个月(3～48个月)，两组PFS比较差异有统计学意义(P=0.019)，但两组间OS差异无统计学意义(P>0.05)。表明硼替佐米治疗1q21扩增的MM患者与未扩增的患者疗效相近，但1q21扩增患者较未扩增患者的PFS明显缩短，硼替佐米不能使1q21扩增患者保持疗效，复发较快。另外，1q21扩增的同时伴有2个以上的复杂染色体核型也是疗效的不良影响因素。
总之，尽管MM是一种高度异质性疾病，但我们目前的研究显示，1q21的存在往往提示预后不良，一些新药如硼替佐米的治疗并不能逆转这一结果，1q21阳性的患者硼替佐米治疗即使有效，也很快复发或进展，推荐今后能够将FISH检测应用到MM患者的常规检查中，将1q21列入预后评价中，预知患者的生存及对治疗的反应，以便采取更加个体化的治疗策略。
