版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
随着社会发展及人们生活方式的改变，全球范围内糖尿病患者逐年增加，世界卫生组织最新统计数据显示：全球约有3.47亿糖尿病患者[1]。在中国糖尿病的患病形势更为严峻，2010年国家疾病控制中心和中华医学会内分泌学会调查显示，我国18岁以上成年人糖尿病总体发病率达11.6%，老年人中超过20.4%患有糖尿病，其中90.0%以上为2型糖尿病[2,3,4]，本文主要综述2型糖尿病的相关研究进展。
糖尿病患者的高血糖状态会引起微血管及大血管并发症，对各种组织器官产生损害，很多临床及科学研究多集中于终末器官如肾脏、眼、周围神经系统的损害。越来越多的临床研究发现，糖尿病对中枢神经系统也会产生影响，但因其为慢性损害表现较为隐匿，故早期不易发现。"糖尿病脑病"这一概念最早由Reske－Nielsen等[5]于20世纪60年代率先提出，用来描述由于糖代谢紊乱和血管改变引起的中枢神经系统损害，即脑部的形态学、神经生理及神经行为等方面改变。
大规模的纵向研究和系统评价表明，2型糖尿病会增加50%～100%患阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)风险，尸检显示，糖尿病脑实质病理改变也与AD相似[6]。糖尿病引起的早期认知障碍经常被临床忽视，其特点为对总体认知的损害并不显著，对不同的认知区域损害程度也不十分清楚。统计数据显示：约有60%～70%的糖尿病患者伴有不同程度的认知障碍[7]。目前研究表明，2型糖尿病患者主要表现为学习记忆[8]、信息处理速度[9]、注意力及执行功能受损[8]。Manschot等[10]对122例2型糖尿病患者、40例1型糖尿病患者及61名健康对照者进行研究发现，2型糖尿病患者的注意、执行、信息处理速度及记忆功能下降。在中年患者中，糖尿病可引起与其年龄不相符的认知区域损害；在老年患者中，其基线认知功能测试的得分低于非糖尿病者[7]。本课题组前期行为学数据显示，2型糖尿病患者较正常对照组信息处理速度、注意力及视觉记忆功能降低[11]。需要特别提出的是，van den Berg等[9]对68例2型糖尿病患者和38名健康对照者进行长达4年的随访得到类似的发现，即2型糖尿病患者信息处理速度、执行、注意功能较健康对照组降低，但随时间推移，其认知障碍进展程度较对照组差异并没有统计学意义。继而有学者提出一种假说，即糖尿病引起的认知障碍可能存在一个界限，就像创伤性脑损伤，会当下产生脑损伤，但不会随时间进展。这提示在识别糖尿病引起认知功能障碍的机制的基础上，治疗性干预和逆转糖尿病引起的认知功能障碍是可能的[8]。
2型糖尿病引起认知障碍的原因很难确立，它的一些并发症本身也会造成认知障碍，尤其是脑血管疾病如卒中，会大大增加认知障碍的风险，糖尿病会增加卒中的危险，糖化血红蛋白(HbA1c)每增加1%，卒中的危险增加1.15(95% CI 1.08～1.23)。另外高血压、肥胖、糖尿病病程、血糖控制水平等都可能会影响认知功能[12]。2型糖尿病对认知功能的损伤是一种多因素、多环节的过程，具体机制目前尚未明确，有多种可能的危险因素：(1)代谢因素：包括慢性高血糖、急性低血糖、反复低血糖以及蛋白糖基化等的毒性作用。慢性高血糖状态会改变神经元和内皮的一氧化氮(NO)水平，其中来源于神经元的NO则会损害局部缺血的大脑。急性低血糖时，海马是最易受损的脑结构，持续而严重的低血糖可使脑组织代谢发生紊乱。另外高血糖状态会使晚期糖基化终产物(AGEs)增多，在血管壁内堆积，干扰NO合成，并且有扩张血管的作用，AGEs会放大老化的相关性改变，启动和加速动脉粥样硬化。(2)血管因素：包括微血管病、大血管疾病、血管内皮功能障碍、炎症反应、血脑屏障通透性的变化、流变因素[8]。糖尿病状态时血管内皮细胞功能障碍、血小板凝聚障碍加重，血管内皮增生，血浆黏稠度增加，从而产生腔梗、脑血栓等并发症。炎症反应会释放一些炎症因子，如C反应蛋白(CRP)、白细胞介素6 (IL－6)和肿瘤坏死因子α(TNF－α)。TNF－α也是糖尿病周围神经病变的独立危险因素[13]。血脑屏障被破坏，导致被限制的分子进入脑实质。另外对脑血流量的报道各有不同，一般认为脑血流量减低，局部增加可能。(3)内分泌因素：包括胰岛素敏感性降低、高胰岛素血症、下丘脑垂体肾上腺轴功能失调。胰岛素及其受体对特定的行为起调节作用，胰岛素敏感性降低及水平紊乱会对认知产生影响[14]。(4)中枢神经系统因素：包括遗传易感性、淀粉样蛋白、氧化应激、神经元钙稳态变化、抑郁等。有研究表明与AD相关的ApoEε4会减少葡萄糖代谢和(或)降低静息态功能连接[15,16]。大脑默认网络(default mode network，DMN)是一个高代谢活动的脑网络，会增加有氧酵解、从而使这些区域更易淀粉累积，2型糖尿病患者固有的糖代谢改变可能会加速这个进程[17]。氧化应激是由自由基在体内产生的一种负面作用，并被认为是导致衰老和疾病的一个重要因素。
随着影像技术的发展，MR技术在临床上已被用来对各种神经精神疾病进行成像，在脑部结构、功能变化的神经生理机制研究中起到了不可替代的作用。目前MRI已证实糖尿病状态下脑部的结构和功能都存在一定的异常，且在认知障碍的行为学改变之前，脑部的结构可能已经改变，主要改变包括：脑体积萎缩[18]以及脑白质损伤[19]。
长期糖尿病进程会导致脑体积减小，灰质密度减低，脑室容积增大。Chen等[18]利用基于MR图像基于体素的算VBM发现糖尿病患者脑部皮质体积较正常人组显著减小。Bruehl等[20]对41例2型糖尿病患者及47名健康对照组志愿者脑结构研究发现，2型糖尿病患者海马及前额叶体积萎缩。皮质厚度是与认知密切相关的脑内测量指标，Manschot等[21]进行的一项对照研究发现，2型糖尿病患者较对照组存在更多的皮质及皮质下萎缩。这种由糖尿病引起的大脑体积减小或皮质变薄可能是糖尿病进展中的特征性变化[22]。同时有学者研究表明脑萎缩进程很慢，4年脑室体积增加0.11%，与正常年龄相关性改变类似[8]，但有部分研究参与人数较少，随访时间短，很难分辨出脑萎缩的进度。
白质损伤是糖尿病患者常出现的异常改变，表现为T2WI信号增高和大脑白质体积萎缩。扩散张量成像(diffusion tensor imaging, DTI)是一种对白质微观结构变化敏感的成像方法，其参数各向异性(fractional anisotropy, FA)是白质纤维结构完整性的标志。很多研究证实糖尿病患者脑白质损伤明显高于正常人群[19]。Reijmer等[23]对2型糖尿病患者及健康对照者进行DTI磁共振扫描，进一步分析显示，2型糖尿病患者认知障碍所依赖的脑区主要为额叶、顶叶及颞叶的纤维连接。Yau等[24]的研究也发现，2型糖尿病患者白质显微结构异常主要位于额叶和颞叶。白质信号异常与2型糖尿病患者患病时间、糖化血红蛋白水平、胰岛素水平有关。
功能MR(functional magnetic resonance imaging, fMRI)技术可以通过评估相关的神经元活动，使研究者将认知表现与脑部结构变化结合起来。静息态功能磁共振(rest－state functional MRI)通过血氧饱和水平依赖(blood oxygenation level dependent, BOLD)原理对数据进行采集及分析。1995年有研究者发现静息态功能磁共振可以获得静息状态下脑自发活动的功能网络，这些功能网络与任务态相关的网络具有强烈的重叠性[25]。随后静息态功能磁共振被很多学者应用于很多疾病的脑功能研究。
近年迅速发展的磁共振技术对糖尿病脑病的研究取得了一定的进展。Musen等[17]进行的静息态脑功能连接发现2型糖尿病患者脑网络存在一些功能连接异常区域，主要包括双侧、右下和左额叶内侧回。Reijmer等[26]发现2型糖尿病患者与信息处理速度相关的脑网络改变。我们课题组前期研究也表明：糖尿病患者脑部神经自发性活动强度、活动一致性及功能连接均有显著下降，这些下降的神经活动与神经量表评分、胰岛素抵抗水平呈正相关，说明脑部神经活动在糖尿病认知受损的机制中扮演重要角色[11]。另外较正常对照组，糖尿病组大脑后扣带回皮质(posterior cingulate cortex ，PCC)与一些选定区域如右颞中回(middle temporal gyrus，MTG)、左侧舌回、左侧枕中回、左侧中央前回的功能连接明显下降，PCC与左侧小脑后叶、右侧额上回及额中回的功能连接明显增强。2型糖尿病患者PCC功能连接异常与特定区域的胰岛素抵抗有关。PCC－MTG静息态功能连接异常可能在评估2型糖尿病患者认知障碍中起重要作用[27]。最近我们针对38例2型糖尿病患者及39名健康对照者进行静息态功能磁共振成像，发现2型糖尿病组较正常对照组右侧颞中回、右侧中央前回、双侧枕叶皮质的丘脑功能连接减低；左侧小脑、双侧额中回、中扣带回的丘脑功能连接增强。这种丘脑的功能连接异常与患者认知障碍有关：对于2型糖尿病组，右侧颞中回的丘脑功能连接减低与言语流畅性测试呈正相关；而右楔叶的功能连接降低与复杂图形测验延迟评分呈正相关，与连线测试B呈负相关。然而2型糖尿病组并未发现丘脑结构明显损伤，因此推测静息态下丘脑的功能连接异常可能在2型糖尿病相关的认知功能障碍基本病理过程中发挥核心作用[28]。近来也有研究者利用任务态磁共振技术对糖尿病患者脑部激活模式进行成像，例如Chen等[29]使用n－back任务态功能磁共振成像研究显示，糖尿病患者左额下回、额中回、额上回活动减低，额上回的活动减低与认知障碍有关。
综上所述，2型糖尿病认知障碍主要表现为学习记忆、信息处理速度、注意力及执行功能受损。磁共振成像技术显示2型糖尿病患者脑部发生了脑萎缩、白质损伤以及神经活动下降等变化。其中，功能MR技术能够揭示脑部早期神经活动的改变，且这种改变通常早于结构变化以及认知障碍的临床表现，故具有作为2型糖尿病认知障碍早期生物学指标的潜力。然而，目前国内利用磁共振技术对糖尿病患者脑部进行成像的研究均数量有限，且样本量较小，且并未对发病机制进行深入探讨。此外，目前发表文献研究分析方法均较为单一，多为简单的统计学方法，混杂因素控制不佳，认知功能障碍的评估方法也不完全一致。因此，未来的研究方向应当尽量扩大样本量、应用多种研究分析方法、尤其是要结合多种功能MR成像方法对糖尿病脑部进行多维图像分析。利用先进的磁共振技术尽早探测2型糖尿病患者脑部功能的改变，将有利于该疾病机制的研究以及临床的早期诊断与治疗。
