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近年来，钠-葡萄糖共同转运蛋白2抑制剂(sodium glucose co-transporter 2 inhibitor, SGLT-2i)作为治疗T2DM的一类新药受到广泛关注。而SGLT-2i通过选择性地抑制钠-葡萄糖共同转运蛋白(SGLT)从而促进尿糖排泄，非胰岛素依赖性地发挥降糖作用是其独特的作用机制。
葡萄糖是生物体内最重要的能量来源，运输葡萄糖的载体蛋白可分为两类，易化葡萄糖转运蛋白(glucose transporter, GLUT)和SGLT。血液中葡萄糖的重吸收是逆浓度差进行的主动吸收过程：首先Na+主动转运至胞外造成肾小管内外膜之间的Na+浓度差；接着，胞外的Na+和葡萄糖分别与SGLT蛋白上相应位点结合，形成蛋白复合体，并顺着Na+梯度迅速将葡萄糖从肾小管膜外侧转运到内侧上皮细胞内；细胞内葡萄糖浓度升高以后，葡萄糖便顺着浓度差通过GLUT介导的易化转运扩散进入组织间隙液[1]。
目前，人体已发现六种SGLT亚型(SGLT-1~SGLT-6)，其中对于SGLT-3~SGLT-6目前的研究相对较少，在此不展开讨论。SGLT家族中最早被测定的是兔SGLT-1序列[2]，而人SGLT-1序列于1989年被同一研究组测定[3]。人SGLT-1基因位于第22号染色体上，由664个氨基酸组成；人SGLT-1蛋白包含14个跨膜区(MS-1~MS-14)，N末端位于MS-1的细胞外，C末端位于MS-14的胞质内，两个疏水区分别位于MS-4和MS-12跨膜区[4]。SGLT-1主要在小肠上皮细胞表达，在心脏和肾脏也有适量表达，具有高亲和力和低容量的特点，帮助小肠完成对葡萄糖的吸收[5]。SGLT-2的序列于1992年被测定，其编码基因位于人16号染色体上，由672个氨基酸组成[6]。SGLT-2的序列与SGLT-1有59％的一致性，其跨膜区分布也与SGLT-1相似，但与SGLT-1的生理功能不同。SGLT-2主要在肾近曲小管S1段中表达，具有低亲和力和高容量的特点，负责完成90％左右的葡萄糖在肾小管中的重吸收[7]。而SGLT-1则部分在近曲小管S3段表达，约10％的葡萄糖被其重吸收。SGLT-1的主要底物是葡萄糖和半乳糖，其转运Na+和葡萄糖的数量比为2∶1；而SGLT-2对葡萄糖的亲和性远高于半乳糖，其转运Na+和葡萄糖的数量比为1∶1[8]。
多项研究结果表明，SGLT在2型糖尿病(T2DM)患者中的表达和功能与在健康人中有所差异。Dyer等[9]对十二指肠活检组织中制备的小肠绒毛刷状缘细胞膜微囊的研究发现，与健康对照组相比，T2DM患者的微囊对葡萄糖的转运增加了3.3倍，SGLT-1蛋白表达量和mRNA水平分别增加了4.3倍和3.1倍，推测T2DM患者肠道吸收葡萄糖能力的提高是SGLT-1表达增加的结果。Rahmoune等[10]从新鲜尿液中分离并培养了肾近曲小管上皮细胞，并发现T2DM患者的细胞对葡萄糖类似物α-甲基-14C-吡喃葡萄糖的吸收较健康对照者增加了3倍，同时SGLT-2的蛋白表达量和mRNA水平分别增加了4倍和3倍。而进一步研究表明，高葡萄糖水平也能调节SGLT-2的表达[11]。综上，SGLT-1和SGLT-2在糖尿病患者中表达量的增加，可以促进血糖的升高，而血糖的升高也可能进一步刺激SGLT的表达，形成恶性循环。
SGLT在T2DM状态下的表达上调，让人们联想到利用抑制SGLT来治疗T2DM，在此方面，SGLT-1和SGLT-2各类基因突变致其蛋白功能丧失所带来的临床表现也给了进一步的可行性启示。
SGLT-2基因的突变是造成家族性肾性糖尿病的原因之一。家族性肾性糖尿病患者空腹血糖及糖耐量试验正常，伴有持续尿糖增多，但不伴有肾小管功能及结构的异常，预后良好。既往病例报道显示SGLT-2突变体的表达量和活性明显下降[12]，可能与其无法正常锚定至膜上有关。
而SGLT-1突变则可导致先天性葡萄糖-半乳糖吸收不良综合征(GGM)的发生。GGM是一种罕见的遗传性疾病，GGM患者症状最早可发生于出生后第2天，受婴儿在摄入糖水或乳汁后可出现严重水样泻，甚至可因脱水致死。同样，GGM患者的SGLT-1突变体蛋白结构缺陷、失去功能或无法正常锚定到细胞膜上使蛋白转运功能发生障碍[13,14]。
SGLT-2i抑制肾脏葡萄糖重吸收的根本是降低肾糖阈。DeFronzo等[15]的研究结果表明，达格列净单药(10 mg)连续使用7 d后，健康受试者和T2DM患者的肾糖阈都有显著降低，依据模型测算，健康受试者肾糖阈可从(171±57) mg/dl(1 mmol/L=18 mg/dl)降低至(37±40)mg/dl，而T2DM患者则可从(196±63)mg/dl降低至(21±46)mg/dl (P<0.001)。而在其他SGLT-2i对健康人与T2DM患者也具有类似的降低肾糖阈能力[16]。SGLT-2i降低肾糖阈令肾小管葡萄糖重吸收的减少，促进T2DM患者排出过多的葡萄糖，以达格列净10 mg为例，可稳定增加健康受试者24 h尿糖40 g左右[17]，T2DM患者24 h尿糖70 g左右[18]，每日可多消耗能量约200~300 kcal(1 kcal=4.184 kJ)。
作为肾脏在葡萄糖代谢中关键的转运蛋白，SGLT尤其是SGLT-2蛋白承担了约90％的葡萄糖在肾小管中的重吸收。倘若通过抑制SGLT-2蛋白，令肾脏通过非胰岛素依赖途径"排糖"，有效地改善患者血糖水平，同时还能对于不同胰岛β细胞功能的患者都发挥作用，是非常具有前景的T2DM控制手段。当然，基于此机制的SGLT-2i类药物问世时间尚短，仍需要进一步观察以积累相关临床经验。期待这类药物能够为T2DM患者带来更多的临床获益。
