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原发性甲状旁腺功能亢进症(primary hyperparathyroidism，PHPT)是一种以高血钙、低血磷和血清PTH升高为主要特征的常见内分泌代谢疾病^[1]。女性的发病率为男性的2～3倍，尤以绝经后的中年女性多见^[2]，但仍有5%～10%的患病者为育龄期女性^[3,4]。PHPT也是造成妊娠期高钙血症的最常见病因^[5]，患病孕产妇和胎儿的并发症发病率分别为67%和80%，尤其当血钙超过2.85 mmol/L时，对胎儿的危害更大^[6]。由于妊娠期PHPT症状，如恶心、呕吐、便秘、乏力等往往被误认为是妊娠期正常反应，且血钙测值受血浆白蛋白水平影响，有可能偏低，加之定位检查手段受限，因此很有可能漏诊妊娠合并PHPT^[6,7,8]，其诊断方法和处理原则尚未形成共识。本文报道1例妊娠合并PHPT的患者。

患者，32岁女性。2010年11月孕3个月时，不明原因胚胎停止发育，行吸宫术。2011年7月，备孕中查甲状腺功能示TGAb、TPOAb增高，TSH正常高限，予优甲乐25 μg/d口服。2012年4月，至我院甲状腺B超检查时发现"右侧甲状腺背侧低回声，考虑甲状旁腺来源可能"。进一步查血钙2.39 mmol/L(正常参考范围2～2.75，下同)，血磷0.84 mmol/L(0.80～1.60)，血清PTH 98.2 pg/ml(15～68.3)，25-OH-VitD 41.29 nmol/L(>50)。2012年6月入本科行高钙抑制试验^[9]，抑制率30%，提示存在PHPT，建议可考虑手术。但患者由于准备怀孕，且血钙正常，故决定定期随访血钙、PTH水平。患者出院后不规律服用维生素D制剂，每3～6个月复查血钙水平正常。2014年5月患者于外院确认妊娠(末次月经：2014年3月27日)。开始规律服用复合维生素片(其中每日钙125 mg，维生素D3 500 IU)。6月18日起加服钙片(每日钙600 mg，维生素D3 400 IU)。8月初起出现口渴、双膝及双手指间关节疼痛。8月13日查血钙2.95 mmol/L，血PTH 108.8 pg/mL，25-OH-VitD 90.24 nmol/L，停止补钙和维生素D。8月22日门诊复查血钙3.08 mmol/L，嘱多饮水，于次日收住入院。

入院后生化检查结果如下：血红蛋白92 g/L(131～172)，血钙2.82 mmol/L，白蛋白26 g/L(35～55)，PTH 72.6 pg/ml，25-OH-VitD 65.50 nmol/L；肌酐54 μmol/L，GFR 117.7 ml·min^－1·(1.73 m²)^－1；骨转换指标：P1NP 212.60 ng/ml(15.13～58.59)，β-CTX 0.90 ng/ml(0.025～0.573)；甲状腺B超：右侧甲状腺中下极背侧低回声(大小39 mm×9 mm×18 mm)，首先考虑甲状旁腺腺瘤；肿瘤指标：AFP升高；CA125、CA199、CEA、CA153和NSE正常；β-HCG孕期表现。诊断：妊娠(孕中期)合并原发性甲状旁腺功能亢进症。

入院后治疗：低钙饮食；嘱患者多饮水；继续停用钙和维生素D制剂；每日生理盐水1 000 ml补液。经处理后，血钙维持在2.6～2.7 mmol/L(白蛋白校正后血钙2.83～2.93 mmol/L)。

处理过程：此时患者妊娠23周，应该如何进一步处理？是继续保守治疗，还是手术干预？持续的高血钙一旦随病程演进发展至高钙危象，将对孕妇和胎儿造成严重危害。且孕妇的高钙血症会抑制胎儿的甲状旁腺功能，新生儿出生后可能出现低钙血症，严重者可有痉挛、抽搐，甚至死亡风险。但另一方面也有高钙血症孕妇平稳度过围产期的文献报道^[10]。

与普外科、妇产科、麻醉科等相关科室共同讨论，认为患者具备手术指征，但因妊娠期不能进一步行MIBI等检查，定位资料不足，如果存在异位病灶，术后患者高钙血症可能不缓解，且妊娠期术中及术后均存在很多不确定因素，如术后低血钙，不利胎儿发育；颈部手术本身的并发症；手术需一并切除部分甲状腺，可能加剧甲减；如术后病理提示恶性，需再次手术；麻醉药物、围手术期药物对母亲和胎儿的影响等。

将上述意见与患者及家属充分沟通后，患者表示完全理解。于2014年9月9日(孕24周)行原发性甲旁亢颈部探查术，术中见右甲状腺中部背侧一4 cm×2 cm质软肿块，包膜完整，与周围组织无黏连。手术切除肿块。术后第1天PTH 4.9 pg/ml，术后第2天血钙最低达1.99 mmol/L，予以口服补钙和VitD。术后病理示甲状旁腺腺瘤(3.5 cm×2 cm×1 cm)。出院后继续补充钙和VitD，每周复查血钙在2.1～2.2 mmol/L之间。

妊娠合并甲状旁腺功能亢进与母胎并发症存在密切联系。有报道称，2/3的妊娠期PHPT孕妇存在并发症^[6,11]，包括妊娠剧吐、肾结石、四肢无力、精神症状、骨痛和乏力等^[8]。妊娠期PHPT患者的胰腺炎风险是一般PHPT患者的10倍^[12]，罹患子痫前期的风险也高于正常孕妇^[13]。严重高钙血症导致的高血钙危象，最终可能造成围产期孕妇死亡^[14,15]。另一方面，妊娠期PHPT对胎儿存在影响，可引起包括新生儿低钙血症、死胎等严重并发症，亦可造成早产，宫内发育迟缓和低出生体重^[7]。因此，尽早诊断、积极处理对维护母胎健康有重要作用。本例患者的症状主要为口干和骨痛，结合既往病史，很容易联想到妊娠期PHPT。但是，对于在妊娠期初发的PHPT，相关症状容易与孕期生理性的不适相混淆，增加漏诊风险。

PHPT的诊断主要依赖血钙、血磷及血清PTH的检测，而妊娠期体内的钙调节会发生一系列改变，以满足胎儿生长所需的钙质^[16,17]。这些特有的生理变化包括：血容量增加造成的血液稀释、母胎间的钙转运、肾小球滤过率提高引起高尿钙^[18]、低蛋白血症^[19]，其共同作用可影响孕妇的钙代谢和钙调激素，造成孕妇的血钙(血清总钙)测值降低，影响妊娠合并PHPT的诊断。本例患者入院时血钙2.82 mmol/L，血浆白蛋白26 g/L，存在低蛋白血症，白蛋白校正后的血钙高达3.05 mmol/L。因此评判孕妇血钙水平时须结合血浆白蛋白，使用校正公式，避免对孕妇病情造成误判。当然有条件的话，可以监测游离钙。

妊娠过程中，共有25～30 g左右的钙通过胎盘从孕妇转运至胎儿体内，用于胎儿的发育和骨骼形成^[17]。这种母胎之间的钙转运不受母体PTH水平调节，而是由胎儿和胎盘产生的PTH相关蛋白(PTHrP)所介导^[16]。同时，PTH活化1α-羟化酶的作用也由PTHrP所替代，肾脏和胎盘产生的1α-羟化酶活性上升，使妊娠期的1，25-(OH)2-D3升高至非妊娠期的两倍^[20]。所以，PTHrP是妊娠期钙调节的主要介质。有报道，1名孕妇的高钙血症甚至完全由胎盘分泌的PTHrP所介导，而PTH水平始终处于正常范围^[21]。可见妊娠期PHPT患者的血清PTH升高可能不明显。本患者入院查血清PTH 72.6 pg/ml，仅轻度升高，但存在明显高钙血症，这可能就是受到PTHrP的影响，降低了患者的PTH水平的结果。由此可见，妊娠期的血钙、PTH水平均受到妊娠状态的生理改变影响，对这些实验室指标的评估需将妊娠期间的生理特点和患者个体情况充分纳入考虑，以期准确诊断和评估孕妇病情。

此外，需说明的是PTHrP造成的高钙血症也可见于恶性肿瘤和哺乳期。本病例虽然血清AFP升高，但由于该指标在孕期也可升高，综合患者病史，我们仍然考虑患者的高钙血症是PHPT的结果。

目前，妊娠合并PHPT的诊断和处理尚无统一标准。其症状与妊娠期间的不适相互干扰，实验室指标受妊娠状态的影响，都加大了临床诊断的难度。妊娠PHPT的定位手段不同于一般PHPT，普通患者常用的M1B1和颈部CT在妊娠期受到限制。对准备手术的PHPT孕妇可行颈部超声检查(敏感性69%，特异性94%)^[22]。尽管有病例报道提出妊娠期使用MIBI检查不应作为禁忌，尤其在急需明确病灶定位时，因为放射性核素的半衰期较短，可以保证MIBI检查的安全性^[23]。但由于临床资料较少，对MIBI的使用仍应持审慎的态度。

当患者存在严重高钙血症，保守治疗无法控制时，甲状旁腺切除术有可能为妊娠PHPT患者提供一个治愈的机会^[24]。Norman等^[6]的研究指出，妊娠期PHPT孕妇的流产风险为正常孕妇的3到5倍，流产率与孕妇血钙水平相关(r＝0.972)，当血钙高于2.85 mmol/L时，流产风险显著增加，应及时采取手术治疗。对于像本病例患者一样，既往有流产史的妊娠PHPT，可放宽手术标准，当血钙高于2.75 mmol/L时，可建议手术^[11]。因此，本例患者在孕中期(孕24周)进行了甲状旁腺腺瘤切除术，手术顺利，术后未发生并发症，患者术后血钙明显回落，维持在2.1至2.2 mmol/L，最终顺利生产。孕中期通常被视为手术的首选时间窗，许多研究已证明了孕中期手术的安全性^[6,8,25,26]。有报道提出，及时的手术治疗对减少母胎并发症的发生率、改善妊娠结局有重要作用，当孕晚期患者存在无法控制的高钙血症时，手术仍应作为首选方案^[10]。若因各种原因，妊娠期间无法手术，可以考虑在生产当天手术切除病灶，或是在生产后尽快手术治疗。

保守治疗适用于妊娠合并轻症PHPT患者。有研究指出，妊娠合并轻症PHPT不会提高包括流产在内的产科并发症风险^[8]，且与新生儿的身长、体重、Apgar评分无关^[7]。保守治疗的轻症患者需严密监测血钙，关注病情进展。一线的保守治疗为口服或静脉补液，安全性高，但效果不甚理想。本例患者在住院期间积极水化处理，血钙始终处于较高水平。其他保守治疗药物的使用，如降钙素、双膦酸盐，包括利尿剂都由于疗效和安全性等原因而受到限制。双膦酸盐类一般仅在危及孕妇生命时使用。近年来的报道中，也提出了妊娠期使用西那卡塞纠正高钙血症的可能性。Nadarasa等^[27]报道了1位甲状旁腺癌患者，在2次妊娠期间均长期服用西那卡塞，最高剂量达到每日120 mg，对控制血钙水平有很好的效果，患者2次均顺利生产，未见胎儿不良影响。然而，目前西那卡塞在妊娠期使用的研究仅有极少量病例报道，其安全性仍待进一步验证。

最后需说明的是，本例患者早在2012年就无意中发现甲状旁腺病灶。虽然当时血钙正常，但PTH轻度升高，当时存在着维生素D不足，经我科静脉高钙抑制试验检查，提示患者PTH的升高不是继发于维生素D不足，而是原发性甲状旁腺功能亢进症。高钙抑制试验通过计算PTH抑制率，结合患者血钙水平，可在维生素D不足的情况下识别早期PHPT^[9]。该患者此后几年的病程演变也支持了高钙抑制试验的可靠性。对这类患者采取更为积极的随访措施，尤其是在孕前和孕中，加强血钙监测，将有助于及早发现异常，稳妥干预，减低医疗风险。