恙虫病是由恙虫病立克次体引起的急性传染病，恙虫病的临床症状多样，无特异性，临床表现为高热伴寒战、皮疹、皮肤焦痂或溃疡、淋巴结大等，严重者可合并多器官损害，包括心、肝、肾衰竭，可出现休克、出血倾向和昏迷等而危及生命。由于恙虫病与其他疾病，如疟疾、伤寒、登革热或钩端螺旋体病等热带感染性疾病症状相似，临床诊断需要结合合适的实验室检查以确诊，减少误诊、漏诊率。目前临床治疗恙虫病主要是四环素类、氯霉素类、大环内酯类与喹诺酮类抗生素，轻症患者能完全治愈，但重症伴多器官衰竭患者病死率高达24%。提高本病的早期诊断并及时给予治疗，对改善患者预后、减轻疾病负担具有重要意义。
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恙虫病(tsutsugamushi disease)又名丛林斑疹伤寒(scrub typhus)，是由恙虫病立克次体(rickettsia tsutsugamushi，Rt)引起的急性传染病，系一种自然疫源性疾病，啮齿类为主要传染源，传播媒介为恙螨幼虫。本病起病急，有高热、毒血症、皮疹、焦痂和淋巴结大等临床表现。临床表现多样、复杂，并发症多，临床误诊率高达47%[1]，错失最佳治疗时机，病程进展常可导致多器官衰竭甚至死亡。现对恙虫病的诊断与治疗研究进展作一综述，以利于本病的早期诊断与及时治疗，降低病死率。
Rt呈圆形，椭圆形或短杆状，大小为(0.3～0.6) μm×(0.5～1.5) μm，革兰染色呈阴性，吉姆萨染色呈紫红色，为专性细胞内寄生的微生物。在涂片染色镜检中，在细胞质内，尤其是单核细胞和巨噬细胞的胞质内，常于胞核的一侧可见呈团丛状分布的Rt。小白鼠对其很敏感，常用作病原分离。Rt是对人有致病性的立克次体中抵抗力最弱的一种，有自然失活、裂解倾向，耐寒不耐热，低温可长期保存，-20 ℃能存活6周，加热56 ℃ 10 min即被杀灭；对一般消毒剂极为敏感[2]。
恙虫病分布很广，主要以东南亚地区为主，包括印度、孟加拉国、中国大陆及中国台湾地区、韩国、日本、北澳大利亚等。每年约有100万人感染恙虫病，在流行地区1/4具有发热症状的疾病由该病引起，重症或不恰当治疗的患者病死率高达24%[3]。
1948年在我国的广东省广州市首次成功地从患者的血液中分离出Rt，随后在浙江、福建、云南、四川、贵州、江西等长江以南省份陆续有本病的报告，20世纪80年代后长江以北的山东、山西、河北、河南、安徽、新疆、天津、内蒙古等地也有小流行或散发。目前除青海、宁夏外的其他省份均有该病的报告[4]。恙虫病以鼠类为传染源和贮存宿主，恙螨幼虫为传播媒介而引起流行，本病主要发生于农村。然而，近年来在大城市也有急性感染的报道及人群感染过Rt的血清学证据[5,6]。恙虫病的流行区呈逐渐扩大趋势。
本病有明显季节性与地区性，通常发生于较潮湿温暖的季节。北方10、11月份为高发季节，南方则以6-8月份为流行高峰，11月份明显减少。人群对本病普遍易感，但患者以青壮年居多，与其户外活动及野外作业相关。感染后免疫期仅持续数月，最长10个月，且只能获得对原株病原体的免疫力，故可再次感染不同株而发病[4]。
潜伏期为4～20 d，常为10～14 d，患者多有野外郊游史。主要体征包括：(1)发热伴寒战，突然起病，体温迅速上升，达39～41 ℃，呈持续热型、弛张热型或不规则热型，持续1～3周，多伴有剧烈头痛、全身酸痛、疲乏、嗜睡、食欲下降、恶心、呕吐、颜面潮红、眼结膜充血、畏光、失眠和咳嗽等，个别病例还可出现脑膜刺激征及病理神经反射。(2)焦痂与溃疡为本病的特征，可见于7%～90%的患者[7,8]，多数患者仅有1个，偶见2～3个。由于恙螨幼虫好侵袭人体的潮湿、气味较浓部位，故焦痂多见于腋窝、阴囊、外生殖器、腹股沟、会阴和肛周等处。男女焦痂部位有所差异，男性主要分布在会阴和腹股沟区，而女性多分布在乳房和腋窝区[9]。(3)淋巴结大，焦痂附近的淋巴结常明显肿大，并常伴疼痛和压痛，多见于腹股沟、腋下、耳后等处。(4)皮疹出现于病程的第2-8天，较多见于第4-6天，少数病例可于发病时即出现皮疹，或迟至第14天才出现皮疹，发生率各地报告差别较大(35.34%～100.00%)，皮疹多呈暗红色充血性斑丘疹，也有呈出血性者，无痒感，大小不一，直径为2～5 mm，多散布于躯干部，向四肢发展，多经3～7 d后逐渐消退，不脱屑，但有色素沉着，有时于病程第7-10天可在口腔软、硬腭及颊部黏膜上发现黏膜疹或出血点。(5)肝脾大，肝大占10%～30%，脾大占30%～50%，质软，表面平滑，无触压痛。
危重病例呈严重的多器官损害，如肝功能异常，儿童发生率较成人高，为77.0%～96.7%[10]。此外，还可出现心、肾衰竭，循环衰竭与出血现象，如鼻出血、胃肠道出血等，还可发生弥散性血管内凝血。
对于在流行季节(夏秋季)突发高热患者，应仔细询问病史，患者一般在发病前3周内在流行地区有野外作业或草地活动史。皮肤焦痂或溃疡是本病的特异性体征，体格检查时应仔细检查患者皮肤是否有焦痂或溃疡。此外，患者还有局部淋巴结大、皮疹及肝脾大等临床症状。
目前血清学检测仍是最主要的恙虫病实验诊断方法，通过检测血液中的Rt抗原或抗体作出诊断。临床主要包括外斐实验(weil-Felix test，WFT)、间接免疫荧光实验(indirect immunofluorescence assay，IFA)及酶联免疫吸附试验(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)[11]。
变形杆菌属OXk株与Rt存在交叉免疫原性，WFT是我国医疗机构应用最广泛的恙虫病实验室诊断技术，现行的判断标准是变形杆菌OXk抗原凝集效价≥1160为阳性或早晚期双份血清效价呈4倍增长者有诊断意义。最早第4天出现阳性，3～4周达高峰，5周后下降。因许多发热患者血清存在交叉反应，WFT易产生假阳性，而早期抗菌药物的使用也使WFT易出现假阴性，灵敏度和特异度均较低。但WFT价格低廉，操作简单，无需特殊的仪器设备，亦可通过检测恢复期血清提高灵敏度，故在基层医疗卫生机构中常用[12]。
抗体于起病第1周末出现，第2周末达高峰，阳性率高于WFT，抗体可持续10年，具有较高的灵敏度和特异度，该技术一直被认为是诊断恙虫病的金标准[13]。1963年Bozeman和Elisberg[14]首次运用IFA诊断恙虫病。以IFA检测双份血清，测定血清抗体，抗体效价呈4倍及以上升高即可确诊。Rt抗原型别多样，不同地域Rt基因型、表型分布差异很大[15]，以通用的IFA抗原Karp、Kato和Gilliam 3进行血清型检测易出现假阴性，因此若以单份血清诊断，其诊断界值必须以基于当地流行病学研究的效价作为标准。但由于此法属于回顾性诊断，对流行病学调查意义较大，难以达到指导临床治疗的目的。
用ELISA检测患者血清中抗Rt的IgG和IgM抗体。Kim等[16]利用来自不同血清型的Rt嵌合抗原cr56与r21、kr56 2个抗原重组，增加了诊断恙虫病的敏感性，并降低了交叉反应，提高特异性。该法操作简便，具备酶联免疫检测仪的医院便可用于临床诊断及流行病学调查，其敏感度为86%～88%，特异性为84%～90%，可能会替代IFA。
CIA是以胶体金作为示踪标志物的一种新型免疫标记技术。胶体金除可与蛋白静电结合外，还能与如葡萄球菌A蛋白等许多生物大分子结合，且不影响它们的生物学特性。于乐成等[17]发现，CIA诊断恙虫病，阳性率为100%，特异度为94.1%。CIA检测快速、简便，15 min即可肉眼观察，无需特殊仪器和专业人员指导，可作为快速粗筛的检测手段。
病原体分离是确诊恙虫病的金标准，目前主要有2种方法分离病原体：一种是动物感染法，取发热期患者血液0.5 mL，接种小白鼠腹腔，小白鼠于1～3周死亡，剖检取腹膜或脾脏作涂片，经姬姆萨染色或荧光抗体染色镜检，于单核细胞内可见立克次体。另一种是细胞感染法，Hela细胞、L929(小鼠成纤维细胞)、Vero细胞、BHK-21细胞均可以用于分离培养血液中的Rt。因为Rt倍增时间为9～18 h[20]，所以大约需要4周才能获得结果，此外，分离病原体需要具备细胞培养条件及经过相关培训的专业人员，并且需要在生物安全Ⅲ(BSL-Ⅲ)级实验室内完成，故而病原体的分离并非临床常规的检测手段。该法更多的是用于科学研究及获得用于获得免疫荧光检测所需要的抗原研究[21]。
恙虫病诊断的分子生物学技术主要基于PCR检测方法。恙虫病PCR常用的标本包括血、焦痂[22]，检测的基因主要有16S rRNA[23],相对分子质量为47 000蛋白[24]，相对分子质量为56 000蛋白，相对分子质量为58 000蛋白的编码基因和groEL基因[25]。其中相对分子质量为56 000蛋白为恙虫病型特异性抗原(type specific antigen，TSA)，常用于PCR检查。Ha等[26]发现，表面细胞抗原(sca)家族基因编码的转运蛋白也可用于恙虫病的诊断。而Furuya等[27]利用巢式PCR (nest PCR)特异性扩增TSA 483 bp片段，可用于诊断恙虫病。2006年Kim等[28]利用巢式PCR检测患者外周血TSA基因，其敏感度为82.2%，特异度为100.0%。国内的研究学者也发现，用巢式PCR检测TSA在恙虫病感染早期，较血清学试验更敏感[29]。然而，巢式PCR阳性率受临床抗生素使用的影响，在使用抗生素前，阳性率为90.5%，在使用抗生素治疗3 d后，阳性率降至60.5%，第4天更是降至10%，故在运用巢式PCR检测恙虫病时，样本应在使用抗生素前送检[30]。巢式PCR在临床上主要用于疑似患者的确诊和基因型别的鉴定。实时荧光定量PCR(qPCR)检测恙虫病的灵敏度及特异性与巢式PCR接近，且可检出DNA浓度更低的样本，并具有良好的重复性，能快速分析Rt的基因型。
本病应与登革热、流行性出血热、伤寒、斑疹伤寒、炭疽、钩端螺旋体病等相鉴别[2]。
发病前曾在登革热流行区居住或逗留，有日间被伊蚊叮咬史，多于夏秋季发病，头疼、全身疼痛较显著。较常同时出现丘疹和皮下出血点。血液白细胞总数和血小板减少。可在病程3 d患者的血清中分离出登革病毒。血清中抗登革病毒抗体阳性。
高热时头痛、腰痛和眼眶痛较明显，体温下降时较常出现休克，皮下出血点、瘀斑，少尿或无尿常见。血液白细胞总数升高，异性淋巴细胞常超过0.10，血小板明显减少。血液尿素氮和肌酐水平随少尿或无尿时间延长而逐渐升高。血清中抗流行性出血热病毒的特异性抗体阳性。
起病徐缓，表情淡漠，有少数玫瑰疹，无焦痂溃疡，血培养有伤寒杆菌生长，肥达反应阳性，WFT阴性。
多见于冬春季节，无焦痂和局部淋巴结大，外斐反应OX19阳性，OXk阴性，普氏或摩氏立克次体为抗原作补体结合试验阳性。
皮肤炭疽有牲畜接触史，病变多见于外露部位，毒血症状轻，无皮疹，血白细胞总数多增高，取分泌物可查及炭疽杆菌，WFT阴性。
钩端螺旋体病腓肠肌疼痛明显，无焦痂、溃疡及皮疹。血片中可找到钩端螺旋体。钩端螺旋体补体结合试验阳和乳胶凝集试验阳性。
患者应卧床休息，多饮水，进流食或软食，注意口腔卫生，保持皮肤清洁。高热者可用解热镇痛剂，重症患者可予皮质激素以减轻毒血症状，有心衰者应绝对卧床休息，用强心药、利尿剂控制心力衰竭。
因Rt为细胞内寄生菌，故应选用能通过细胞膜的抗菌药物，四环素类、大环内酯类、氯霉素及喹诺酮类抗生素对Rt均具有抑杀作用，前3类效果较强，患者多于用药24 h后体温恢复正常，而喹诺酮类抗生素于用药后24～48 h，体温亦可降至正常。有资料显示利福平对恙虫病也有一定的疗效，通常只选用1种抗菌药物。儿童与妊娠患者宜选用大环内酯类抗菌药[2]，各种抗生素的应用请参见表1。
临床治疗恙虫病常用抗生素
Clinical application of commonly used antibiotics for the treatment of tsutsugamushi disease
临床治疗恙虫病常用抗生素
Clinical application of commonly used antibiotics for the treatment of tsutsugamushi disease
| 药名 | 给药剂量 | 备注 |
|---|---|---|
| 多西环素 | 儿童4 mg/(kg·d)，成人0.2 g/d，分2次服用，疗程8～10 d | 对较重症的患者使用静脉滴注，24 h内快速退热，<8岁儿童及孕妇不宜使用 |
| 四环素 | 儿童25～40 mg/(kg·d)，成人2 g/d，分4次服用，疗程8～10 d | 与多西环素相似 |
| 阿奇霉素 | 轻症者：一次给予500 mg；重症者：500 mg/d，连续给予3～5 d | 孕妇首选，轻症患者疗效与多西环素相似，当多西环素耐药时可选 |
| 红霉素 | 儿童25～30 mg/(kg·d)，成人1.2 g/d，分4次服用，疗程8～10 d | 与多西环素相似 |
| 氯霉素 | 儿童25～40 mg/(kg·d)，成人2 g/d，分4次口服，疗程7～10 d | 四环素替换常用药，幼儿、孕妇和哺乳期患者忌用，有诱发再生障碍性贫血风险 |
| 氧氟沙星 | 成人0.2 g/次，2次/d，口服，疗程8～10 d | 24～48 h退热，<8岁儿童及孕妇不宜使用 |
| 环丙沙星 | 成人0.25 g/次，2次/d，口服，疗程8～10 d | 同氧氟沙星 |
| 利福平 | 成人0.6～0.9 g/d，疗程7～10 d | 轻症患者与多西环素联合应用与单用效果没差别，在泰国北部使用比多西环素更能有效缩短发热持续时间 |
青霉素类、头孢菌素、头孢霉素、碳青霉烯类、单环β-内酰胺类和氨基糖苷类等抗生素因其不易进入细胞内，治疗恙虫病无效，故临床一般不选用这些抗生素来抑杀Rt。
恙虫病的发病率不断升高，并且流行地区有扩大趋势，由于其起病急而临床症状无特异性，极易造成漏诊或误诊而耽误最佳治疗时机，随病程进展，患者多器官受累导致严重并发症，甚至死亡。尽早诊断和治疗是影响恙虫病转归的重要因素，在流行地区流行季节，临床医师在接诊患者时应结合临床症状，仔细询问病史(野外活动史)，体格检查应注意患者隐匿部位皮肤是否出现焦痂或溃疡，再结合WFT或其他实验室检查的结果尽早诊断并治疗，防止病程恶化。临床选用四环素类、大环内酯类、氯霉素及喹诺酮类抗生素进行抗菌治疗疗效均较好，大部分患者预后良好。
第735页表1第6行关于氧氟沙星的备注中“<8岁儿童及孕妇不宜使用”更正为“<18岁儿童及孕妇不宜使用”。更正的同时表示歉意！