在目前的临床治疗中，由于对抗白血病制剂的优化应用及支持治疗的改进，发达国家儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)的5年生存率已经超过85%^[1]。而最常见的治疗失败就是复发，在欧洲ALL的复发率为15%～20%^[2]，复发可能与宿主及癌症的基因组同时相关^[3]，而复发后10年的无事件生存率仅有30%^[4]。目前国内对儿童复发ALL的临床研究较少，现将首都医科大学附属北京儿童医院近8年来收治的60例儿童复发ALL的临床特征及生存情况进行回顾性分析，探讨与儿童ALL复发相关的因素、预后指标及治疗策略。

尽管儿童ALL的治疗效果有明显改善，但是即使采用了危险度分级指导下的治疗策略，治愈率仍然有较大差别，约20%的患儿还会经历复发。国际上关于儿童复发ALL的基础研究及临床研究较多，但我国相关临床研究相对较少，本研究收集首都医科大学附属北京儿童医院血液肿瘤中心2007年1月至2015年1月收治的儿童复发ALL 60例资料进行回顾性研究，探讨与复发相关的因素以及可行的治疗方法。

一项关于成人ALL的研究提示影响复发的因素包括前体T–ALL型，白细胞总数>100×10⁹/L，巩固化疗疗程数<3个以及合并CNSL^[7]。儿童ALL除了传统的判断预后的因素外，还有研究表明某些基因表达或突变对预后有不良影响，如伴IKZF1缺失或CRLF2重排的Ph样的ALL就有很高的复发风险^[8]。由此可见儿童ALL良好的治疗效果来自于更精准的危险度分级及规范化治疗^[9]。但进行完整的遗传学检查及分子生物学监测患儿很少，尤其是8年前，我国大部分医院仅能对ALL开展形态学和免疫学检查，而对遗传学及分子生物学的监测受到很大限制。初诊时实验室检查的局限性影响了危险度的准确评估及治疗方案的选择，因而也可能增加了复发及治疗相关死亡的风险。

在许多关于MRD的研究中显示诱导缓解时的MRD水平是预测复发的独立因素^[2,6]。对诱导缓解结束时MRD≥0.01%的患者，2年二次复发累积发病率为70%^[2]。对高MRD水平的患者治疗策略均建议缓解后化疗联合HSCT治疗^[10]。本研究结果显示，在初诊时进行MRD监测的患儿中仅18.2%在第33天转为阴性(<1×10^–4)，至第12周仍有26.5%的患儿为阳性，说明大部分复发患儿在初诊时对化疗的反应相对较差，复发风险较高，也提示MRD监测对判断患儿预后的作用。然而这60例患儿均未进行HSCT，化疗后患儿出现复发，因此提高血液实验室水平对患儿进行有效监测，可准确划分危险程度，而对高危患儿及早进行强烈治疗，可减少复发的发生。

有研究显示，复发ALL标准的挽救性治疗依然主要是以一线药物的不同剂型、剂量和方案为基础而进行的。早期复发的化疗缓解率可>70%，而晚期BM复发的患儿缓解率可高达96%^[6]；Children's Oncology Group(COG)一项研究表明，通过标准4药联合再诱导治疗(泼尼松、多柔比星、硫酸长春新碱、培门冬酶)，可以使入组的124例患儿达到81%形态学缓解^[2]。本研究中复发患儿予以CODLP或VDLD方案诱导，也得到与文献^[2,6]报道相似的缓解结果。而VDLD方案不仅可以使患儿获得缓解，而且诱导期间化疗相关病死率较CODLP方案降低，更强烈的CODLP方案无论在缓解率还是化疗相关病死率方面均无优势。患儿在复发前已经历了强烈化疗，骨髓及机体耐受化疗能力减低，过强的化疗方案更易增加化疗相关并发症的发生率，导致诱导期间病死率增高。

复发时间以及复发部位被认为是主要影响预后的因素，但仍有争议。COG将复发时间以18个月和36个月分为早期复发(<18个月)，晚期复发(≥36个月)及中间复发(18～35个月)^[11]。对于早期复发的患者，不足1/3的患儿能长期存活。然而，对于晚期复发的患者，有近50%可以长期存活^[2]。Gandemer等^[11]的临床研究显示，只有复发时间对预后有明显影响。本研究将接受治疗的56例患儿根据18个月及36个月2个复发时间点分为3组，早期及中间生存率与晚期复发生存率比较差异有统计学意义，说明复发时间确实对预后影响明显，而复发时间在初诊36个月之后是提示患儿复发后预后较好的时间点。

COG的一项研究结果显示单独BM复发、BM联合髓外复发以及IEM复发3种情况的5年无事件生存率分别是24%、39%及59%^[2]。本研究结果也提示IEM复发的总生存率高于BM复发，但是生存率与文献^[2]比较均较高，可能与病例数相对较少，随访时间较短有关。

治疗方案的长足进步和以预防CNSL为方向的治疗策略使儿童ALL中CNSL的发生率下降至5%～10%^[12]，但仍有2%～10%的患儿会出现CNSL复发，初诊时T淋巴细胞表型，高白细胞，高危的异常融合基因，脑脊液中可见白血病细胞(即使由于鞘内注射损伤导致)都是CNSL复发的高危因素^[13,14]。本研究显示CNSL复发患儿有近一半为T淋巴细胞表型，85.7%在初诊时白细胞>50×10⁹/L，具有CNSL复发的高危因素，均与文献^[13,14]报道相符。有研究显示高CNSL复发率与全身化疗不足有关^[13]。本研究中1例单独CNSL复发的病例，初诊时为B淋巴细胞表型，白细胞<50×10⁹/L，但初诊医院在化疗方案中未使用静脉甲氨蝶呤，也提示对CNSL预防不足可能是导致复发的高危因素之一。初次鞘内注射时损伤可因初诊时外周血中大量的幼稚细胞成为CNSL复发的高危因素之一^[13]。本研究中1例患儿初诊时白细胞为200×10⁹/L，而首次鞘内注射时出血，更增加了CNSL复发的风险。因此患儿首次鞘内注射时应保证血小板达到安全水平，请有经验的医师进行操作，并尽可能使患儿在麻醉状态下进行操作可以有效减少创伤发生。

COG的临床试验显示早期(<18个月)、中间及晚期(≥36个月)单独CNSL复发患儿的5年生存率分别为(43.5±4.5)%、(68.0±4.6)%及(78.2±8.8)%^[15]；Pui^[13]报道复发时间>18个月，且初诊时为B淋巴细胞表型的单独CNSL复发患儿4年无事件生存率可达77.7%。由此可以看出复发时间对于单独CNSL复发患儿也是较为重要的预后因素，本研究中5例单独CNSL复发的患儿仅1例无病存活，也与这5例患儿均为早期复发有关。

与初治ALL相似，复发的ALL在很多协作组也按危险度分层治疗，现有的复发危险度分级是基于BFM复发协作组的系统进行的，按照复发时间、复发部位、免疫表型等，将复发分为4级S1～S4^[6]。再次缓解后是否进行HSCT应根据危险度不同而变化。对于高危(如早期BM复发、T细胞ALL复发)的患者采用HSCT可使患者获益，但对低危患者(如晚期BM复发或IEM复发)，HSCT的效果并不比化疗好^[2]。而对初次挽救化疗反应差或再诱导高MRD水平的患者在缓解后必须尽早进行HSCT。有研究指出，即使强调减低移植前肿瘤负荷、MRD水平，但并未提高存活率^[16]。在病例收集期间，本中心对所有BM复发患儿的治疗方法均为化疗缓解后进行HSCT，部分家长因为经济等原因拒绝HSCT，所以BM复发患儿自然分成化疗组和移植组。化疗组26例患儿中复发时间<36个月的患儿全部死亡，而移植组早期及中间期复发的患儿全部存活，提示HSCT是高危复发患儿挽救治疗中重要的环节，但是仍需增加样本量及随访时间观察生存率情况。化疗组有7例晚期复发患儿存活，但是否可以达到长期生存仍需随访，但也提示对于低危BM复发患儿可以考虑通过化疗获得生存。本研究显示IEM复发患儿的总生存率达到78.57%，且睾丸复发患儿均存活，也提示通过全身系统化疗结合局部放疗方法是IEM复发患儿有效的治疗方法，不需进行HSCT。随着对复发病例的研究逐渐加深，在今后的临床工作中，也应对复发患儿进行个体化评估，分层治疗。

综上所述，初诊时精确的细胞形态学、免疫学、细胞遗传学和分子生物学诊断分型及以MRD为基础的规范分层治疗，能有效减少儿童ALL复发；VDLD方案可作为儿童复发ALL挽救性再诱导方案，更强烈化疗并无优势；HSCT是高危复发ALL患儿有效的治疗方法，单独TL复发患者可以通过化疗及放疗获得长期生存。