导管相关性血栓(CRT)是接受中心静脉导管(CVC)置管的恶性血液疾病患者的严重并发症之一。然而，目前CRT的危险因素、发生机制及治疗方案等尚未明确。CRT的发生主要与患者内在因素、疾病及治疗相关因素、导管相关因素及其他导管事件相关。目前，暂不推荐在恶性血液疾病患者(多发性骨髓瘤患者除外)中对CRT进行预防性药物治疗。当患者明确出现CRT时，则应根据具体情况选择抗凝血药物治疗或直接拔管。
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中心静脉导管(central venous catheter，CVC)在恶性血液疾病的治疗中不可或缺，不仅可支持化疗药物、抗菌药物、血液制品、静脉营养剂等的静脉输注，还可为血浆置换、造血干细胞移植及采集血液标本等提供静脉通路，并且能够长期留置，提高护理工作效率，节约医疗资源，减少患者穿刺痛苦，提高患者生活质量，也使患者携带CVC离院回家成为可能。然而CVC置入后可引起一系列并发症发生，其中，CVC置入导致的最严重并发症是导管相关性血栓(catheter-related thrombosis，CRT)。CRT形成后可导致CVC功能障碍，诱发感染，最终可致导管移除，甚至可因血栓脱落而危及患者生命。研究结果显示，接受CVC置入的恶性血液疾病患者的CRT发生率为0.6%～15.1%[1,2]，而究其发生率差异较大原因，可能与不同研究的实验设计、研究对象选择、原发病类型、治疗方案、置入导管类型、随访时间及监测方法等不同有关。目前，关于CRT方面的研究仍较少，其危险因素、治疗及预防方法也尚无统一定论，因此笔者对目前接受CVC置入的恶性血液疾病患者的CRT的相关研究进展综述如下。
CRT是指导管外壁或血管内壁血凝块的形成[3]，可分为导管周围鞘(纤维蛋白鞘)，导管腔血栓性堵塞和包括浅静脉血栓(superficial vein thrombosis，SVT)及深静脉血栓(deep vein thrombosis，DVT)在内的附壁血栓3种类型。目前，暂无充足证据证实肺栓塞和血栓后综合征(post-thrombosis syndrome, PTS)与CVC置入相关[4]。
CRT患者可表现为受累血管尤其是浅静脉处出现肿胀、疼痛、压痛及红肿症状。DVT表现为同侧上肢肿胀，受累部位远端压痛。无名静脉及上腔静脉血栓栓塞则表现为面部、颈部肿胀，头痛和声音嘶哑。若CVC尖端发生血栓则无法顺利抽血和(或)输液，并可能出现CVC置入部位渗漏[4]。CRT患者也可无任何显著临床症状[5]。
CRT诊断标准：出现CRT临床症状；彩色多普勒超声检查结果显示CVC管腔内出现实性回声，血流信号呈充盈缺损，血流频谱失去期相性改变，乏氏反应消失或减弱，按压疑似血栓处后CVC管腔不变形，挤压远端肢体管腔内血流增强消失或减弱；静脉造影结果示CRT[6]。
CRT的辅助诊断方法包括彩色多普勒超声检查及静脉造影。静脉造影虽然被视为CRT的诊断"金标准"，但该检查方法具有创性，需要注射造影剂后再进行影像学检查，并且可能是诱发某些严重并发症的危险因素。彩色多普勒超声检查具有可行性高、非侵袭性及操作时间短等优势，尤其是对CVC相关的上肢DVT的诊断敏感度高达78%～100%，而特异度也高达82%～100%[7]。因此，彩色多普勒超声检查成为CRT的首选辅助诊断方法。但是，由于锁骨下静脉及无名静脉血栓无法进行压缩操作，彩色多普勒超声检查对其诊断效果欠佳。对高度怀疑上述2种静脉发生CRT的患者，建议进行增强CT或MRI，予以明确诊断[4]。
恶性血液疾病患者外周循环可能血液呈高凝状态，静脉血栓形成的风险较高，而CVC置入后，血管内皮损伤可引发一系列凝血反应，促进CRT发生。CRT形成可能与以下几种因素有关。
恶性血液疾病患者发生CRT的自身危险因素包括性别、年龄、肥胖、制动、感染、既往烟酒史、基础疾病及其分期、慢性疾病史、既往血栓病史等。对于恶性血液疾病，上述某些危险因素也被证实为静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism，VTE)的发病诱因。Wun和White[8]研究结果显示，罹患1种及以上慢性疾病者血栓发生风险较健康个体增加7倍，而年龄>25岁者血栓发生风险较年龄≤25岁者增加3倍。Ku等[9]研究结果也显示，年龄>25岁、罹患多种基础疾病或罹患急性髓细胞白血病的女性患者，CRT发生风险均会增加。此外，部分患者接受CVC置入后，由于担心CVC移位、断裂，可自主或不自主地减少置管侧的肢体活动，也可以导致CRT发生。
由于恶性血液疾病患者具有凝血机制障碍、继发性纤溶亢进及血小板数量波动较大等临床特点，其出血倾向常被重点关注。该类患者常表现为血液呈高凝状态并有血栓形成倾向，尤其在疾病诊断、化疗及合并感染时，自发性血栓发生率有时甚至可高于实体肿瘤。究其原因，可能与肿瘤细胞促凝血活性、宿主炎性反应，以及包括医源性在内的外界因素刺激有关。而某些化疗药物、大剂量糖皮质激素、促红细胞生成素、骨髓生长因子、左旋门冬酰胺酶及免疫调节剂等对血管的直接刺激、损伤及其致纤维化作用也可导致CRT发生。
CVC的材质和管径大小、导管尖端位置和CVC留置期间对血管的反复、持久的连续机械性刺激，均可使血管内膜损伤和增生，导致CRT发生。
CVC置入可造成局部血管损伤，纤维蛋白可在数小时内于血管损伤部位的CVC表面沉积，其浓度可达血浆中的1 000倍[10]，而CVC表面的蛋白质层作为血液动力学调节器，可在CRT形成过程中发挥重要作用[11]。
纤维蛋白原为最早沉积于CVC表面的血浆蛋白之一，纤维连接蛋白及血管性血友病因子(von Willebrand factor，vWF)也沉积于CVC表面，并与纤维蛋白原共同介导血小板吸附。纤维蛋白原很快被凝血因子(coagulation factor，F)Ⅻ，高分子激肽原(kininogen，HK)，激肽释放酶原及FⅪ等接触活化成分替代。FⅫ活化不仅通过内源性凝血激活途径激活凝血酶，同时导致补体活化，而补体可进一步促进凝血酶产生。血小板通过其表面aⅡbb3介导与纤维蛋白原相互作用，吸附于CVC表面[12]，进而促进血小板活化，释放血栓烷A2、ADP及其他激动剂，使血小板血栓形成。随着血液中血栓形成物质长时间暴露，循环中血小板数量减少。白细胞，尤其是中性粒细胞，通过CD11b/CD18介导与纤维蛋白原相互作用，吸附到CVC表面，导致CRT发生[13,14]。此外，沉积的血小板活化后通过血小板选择蛋白与白细胞表面血小板选择蛋白糖蛋白受体-1结合[15]，促进白细胞附着，并激活补体[16]。白细胞附着、沉积后可释放血小板活化因子，白细胞介素(interleukin，IL)，肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)等，促进血小板活化并导致周围单核细胞表达组织因子，继而红细胞被动沉积，则引起CRT发生。
FⅫ可自动活化为FⅫa。一方面，FⅫa可促进激肽释放酶原活化形成激肽释放酶，激肽释放酶正反馈作用于FⅫ；另一方面，FⅫa可活化FⅪ，触发蛋白水解反应，使凝血酶形成。而激肽原作为辅助因子，促进FⅫ活化及接触活化途径的发生。凝血酶使得纤维蛋白原转化为纤维蛋白单体，并激活血小板，使其聚集。纤维蛋白单体聚集，与聚集的血小板形成血小板-纤维蛋白血栓。上述血栓不仅可在局部堵塞血管或CVC，影响局部功能，并可能脱落，随血流移动至其他部位，导致其他器官功能障碍[17]。
CVC置入为侵入性操作，对操作技能要求较高，穿刺部位选择不佳、反复穿刺和不规范的封管操作，均会增加CRT发生风险。此外，CVC置入后医护人员对患者进行严密观察也尤为重要。
急性感染是重要的促凝血因素之一。感染后，革兰阴性菌释放组织因子(tissue factor，TF)，TNF和IL-1等内毒素，而革兰阳性菌产生粘多糖则可直接活化FⅫ[20]。Monika等[21]对104例接受CVC置入的血液病患者的前瞻性研究结果显示，在单因素分析中，CRT的危险因素包括出口处感染(exit-site infection，ESI)，化疗通路≥2条，CVC相关性血流感染，凝固酶阴性葡萄球菌感染(P<0.001)；在多因素分析中，ESI(OR＝5.0，95%CI：1.6～6.3，P＝0.006)和化疗通路≥2条(OR＝3.6，95% CI：1.3～10.1，P＝0.015)为CRT的独立危险因素。
目前，CRT的治疗标准及预防方法尚未统一。CRT的主要临床预防方法包括尽量选用小直径导管，置管时将CVC尖端置于靠近右心房的上腔静脉处，由经验丰富的操作者进行置管和冲管等操作和护理。临床暂不提倡对置入CVC后无症状患者常规行超声检查以预防CRT。而对于使用沙利度胺或来那度胺联合地塞米松或其他化疗药物进行治疗，并且合并1个及以上血栓危险因素(如高龄、肥胖、CVC史、伴发糖尿病、感染或心血管疾病等慢性疾病、制动、既往VTE病史、遗传性血栓形成倾向及骨髓瘤相关的血液高凝状态)的多发性骨髓瘤患者，推荐预防性使用低分子肝素或华法林。
CRT治疗目的在于控制血栓进展、避免血管堵塞、控制临床症状及预防其他并发症发生等。但由于恶性血液疾病患者具有凝血功能紊乱、长期血小板计数减少等复杂因素，并且血栓发生的实验室检查标志物迄今尚缺乏统一标准，因此CRT的预防及治疗仍是恶性肿瘤患者面临的巨大挑战之一。Young等[22]对1 590例置入CVC肿瘤患者的随机对照研究结果显示，与无预防措施组相比，调整剂量华法林组患者有症状性CRT发生率显著降低(2.7%比5.9%，P<0.019)，但其大出血发生率却显著增高(3.4%比0.2%，P<0.001)，而固定剂量华法林组患者对CRT无明显预防作用但却增加大出血风险。Lavau-Denes等[23]研究结果显示，对恶性血液疾病患者分别使用固定剂量华法林(1 mg/d)、1/3治疗量低分子肝素及无预防措施90 d后，彩色多普勒超声检查示固定剂量华法林组和1/3治疗量低分子肝素组均较无预防措施组CRT发生率降低、出血风险增加(P<0.05)，但固定剂量华法林组和1/3治疗量低分子肝素组上述指标比较，差异无统计学意义(P>0.05)。预防性剂量的低分子肝素未降低无症状性CRT发生风险，但也不增加大出血风险[20]。Akl等[24]对3 611例置入CVC肿瘤患者的研究结果显示，预防性使用肝素钠及低剂量维生素K拮抗剂，对减少有症状性DVT无明显作用。
CRT治疗药物一般包括低分子肝素、华法林、口服维生素K拮抗剂、FⅩa抑制剂或凝血酶抑制剂，其药物治疗的主要风险为出血。由于低分子肝素安全有效、剂量调节灵活且不需要实验室检查进行检测，故在临床广泛使用。对发生CVC相关性SVT患者，口服双氯芬酸类抗炎药物即可减轻症状，而使用中等剂量低分子肝素(50%～75%治疗量)则可预防SVT进展为DVT并且出血风险较低[4]。对临床确诊的CRT患者，可选择药物溶栓治疗或拔除CVC。由于一般药物溶栓可缓解血栓症状，并且拔除CVC后并不能改善患者预后，故一般不推荐进行拔管操作，而当患者无CVC使用需求、药物治疗无效或出现较严重的CVC相关并发症发生时，考虑拔除CVC。此外，若CVC仍在位且在位时间超过3个月，则维持抗凝治疗直至拔管；若CVC已拔除，可维持抗凝治疗3个月。
恶性血液疾病患者CRT的发病机制、发生率、危险因素目前尚未完全明确，关于其预防及治疗药物、疗程等方面的选择也尚无明确标准。然而，发生CRT后，患者的住院天数、医疗费用均增加，浪费医疗资源，并且给患者及家属带来沉重的心理、生理及经济负担。因此，目前仍需研发新型CVC以抑制蛋白及血细胞在CVC表面沉积，或制定更加安全有效的CRT预防和治疗标准，并进行相关大样本量的前瞻性研究，以尽早解决CVC相关问题。
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