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自身免疫性溶血性贫血(AIHA)是一种机体产生针对自身红细胞的抗体，溶解破环红细胞导致的贫血，发病率为0.8%～3.0%，病死率约为11%。近年来AIHA的治疗取得了一些进展，本文对此作一综述。
利妥昔单抗是人鼠嵌合的针对CD20的单克隆抗体，广泛用于表达CD20的非霍奇金淋巴瘤。病例报道、前瞻性临床试验和荟萃分析都显示利妥昔单抗治疗AIHA具有良好疗效，目前已经作为首选的二线治疗方案(>60%患者)，一些中心已经将其联合糖皮质激素作为AIHA的一线治疗方案。
利妥昔单抗与CD20结合后，通过抗体依赖细胞毒作用、补体依赖细胞毒作用和直接诱导凋亡活性导致表达CD20 B淋巴细胞凋亡，还可以增加Th2细胞数量，恢复Th1/Th2平衡，增加CD4＋CD25＋FOXP3＋细胞数量，增加外周免疫耐受，减少自身抗体的产生[1]。
目前对于利妥昔单抗治疗AIHA的最佳剂量还不清楚。最初应用剂量参考了淋巴瘤的剂量，为375 mg/m2，每周1次，共4次。难治/复发AIHA的总有效率70%～80%，疗效持续时间1～2年。中位起效时间是首剂利妥昔单抗后4～6周，但也有1周内起效，或者3个月后起效患者[2]。随后考虑到AIHA患者异常B细胞负荷较淋巴瘤低得多，开始探索小剂量利妥昔单抗的疗效，100 mg/d，每周1次，共4次。目前认为，小剂量利妥昔单抗去除B细胞的能力和持续时间与标准剂量相似，两种疗效也相似，但小剂量疗效持续时间短。Barcellini等[3]应用小剂量利妥昔单抗治疗24例AIHA(其中8例初治，24例复发)，温抗体AIHA组12个月总生存和无复发生存(RFS)率均为100%，2年RFS率为81%，36个月RFS率为68%。意大利血液病协作组(GIMEMA)研究显示，小剂量利妥昔单抗复发率高于标准剂量(分别为6/16和2/42)。我们也对不同剂量利妥昔单抗治疗AIHA的疗效进行了探索，取得了良好疗效[4]。
利妥昔单抗能否治愈AIHA目前还没有定论，大部分患者都会复发。至于维持治疗是否可以减少复发，延长缓解时间也没有数据。
利妥昔单抗是冷抗体AIHA的一线治疗方案，有效率为45%～60%。糖皮质激素和脾切除术疗效都差[5,6]。而利妥昔单抗是否可以作为温抗体AIHA的一线治疗，目前还没有共识。Birgens等[7]对64例温抗体AIHA进行随机1∶1分组，比较利妥昔单抗联合泼尼松与单药泼尼松的疗效。结果显示，利妥昔单抗联合治疗组1年有效率为75%，明显高于对照组的36%。两者RFS也有明显差异。3年随访，70%利妥昔单抗组患者仍为缓解状态，而对照组只有45%。两组间毒副作用没有明显差异。该研究支持利妥昔单抗联合泼尼松作为温抗体AIHA的一线治疗方案，有效率高，没有明显增加毒副作用。
利妥昔单抗常见副作用主要是输注过敏反应，少见进行性多灶性白质脑病、乙型病毒性肝炎病毒激活和感染。应用利妥昔单抗过程中应注意病毒激活的预防。
Eculizumab是人源化单克隆抗体，能特异性抑制补体C5活化，从而抑制攻膜复合体的形成，阻断补体活化导致的细胞溶解破坏和炎性效应。美国食品和药品管理局(FDA)已经批准的其适应证包括阵发性睡眠性血红蛋白尿症和不典型溶血性尿毒综合征。近年来，应用Eculizumab治疗难治性AIHA取得一定的疗效。Röth等[8]应用Eculizumab成功治疗1例66岁输血依赖的冷凝集素病(CAD)男性患者，自身冷抗体为单克隆IgM κ，滴度>1∶2 000，骨髓活检发现少量轻链限制性B细胞并且除外淋巴瘤，糖皮质激素、利妥昔单抗、静脉丙种球蛋白等疗效不佳，后因溶血加重，输血频率增加和伴发冠心病心绞痛，开始应用Eculizumab治疗，每周600 mg，连用4周，之后900 mg，每2周1次，溶血逐渐减轻，血红蛋白逐渐上升，脱离输血，对寒冷的耐受性增加，疲倦和心绞痛症状消失，生活质量明显提高。连续使用18个月，耐受性良好。
Gupta和Wang[9]报道了1例应用Eculizumab成功治疗CAD女性患者，自身抗体为IgM型，抗体滴度1∶5 120，免疫固定电泳证实单克隆IgM，排除了肿瘤和自身免疫病后，诊断为原发CAD。应用利妥昔单抗、糖皮质激素、血浆置换、环孢素、烷化剂等疗效不佳，改用Eculizumab治疗。患者溶血等症状迅速改善。维持治疗4年，疗效明显，没有明显毒副作用。
Chao等[10]报道1例变应性肉芽肿性血管炎伴有IgM介导温抗体型AIHA女性患者，糖皮质激素、血浆置换、环磷酰胺等治疗无效，应用Eculizumab 600 mg治疗1次后，溶血缓解，血红蛋白显著上升(60～90 g/L)，脱离输血，后应用利妥昔单抗维持治疗，血红蛋白逐渐正常。
Rovira等[11]报道2例急性髓系白血病造血干细胞移植后AIHA，分别发生于移植后第182和212天，应用糖皮质激素、静脉丙种球蛋白、切脾、环磷酰胺、血浆置换、利妥昔单抗、硼替佐米、Eculizumab，疗效不佳，分别在治疗开始后第85和106天死亡。
总之，Eculizumab治疗AIHA均为个案报道，对CAD有一定疗效，对温抗体AIHA的疗效有待进一步证实。
硼替佐米是哺乳动物26S蛋白酶体抑制剂，FDA批准的适应证包括多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤。初期动物研究显示，蛋白酶体抑制剂硼替佐米能通过激活终末非折叠蛋白反应去除短寿命和长寿命浆细胞。小鼠模型显示，硼替佐米能去除产生针对双链DNA抗体的浆细胞，减少自身抗体的产生，改善肾小球肾炎，延长自身免疫病小鼠NZB/W F1和MRL/lpr的生存时间[12]。
Carson等[13]应用硼替佐米成功治疗2例CAD患者。其中1例为依赖输血的78岁女性，骨髓活检发现存在5% κ限制性浆细胞，免疫固定电泳证实存在单克隆IgM κ。确诊后应用环磷酰胺、咪唑嘌呤、促红细胞生成素和利妥昔单抗等治疗。复发难治后应用硼替佐米1.3 mg/m2，3次后，血红蛋白上升，脱离输血，但溶血未完全消失，冷抗体效价下降，但未完全消失。
Danchaivijitr等[14]报道了1例应用硼替佐米成功治疗IgG和补体介导的AIHA。患者为60岁女性，系统性红斑狼疮伴发网织红细胞降低的极重度AIHA，泼尼松、静脉丙种球蛋白、利妥昔单抗、麦考酚酯等治疗无效，患者重度输血依赖。应用硼替佐米联合环磷酰胺和地塞米松治疗1个疗程后，症状明显好转，2个疗程后，血红蛋白恢复正常，溶血消失，直接抗人球蛋白试验转阴。
美国辛辛那提儿童医院报道了应用硼替佐米治疗7例难治性自身免疫性血细胞减少症儿童患者的结果。这些患儿至少接受过2种标准治疗无效，包括糖皮质激素、静脉丙球、血浆置换、利妥昔单抗和霉酚酸酯。应用硼替佐米治疗后，6例患儿有效。其中1例AIHA和1例Evans综合征患儿均有效。用药13 d后血红蛋白和血小板数量均恢复正常。用药的安全性良好[15]。
Hosoba等[16]报道了1例异基因造血干细胞移植后重度免疫性溶血性贫血患者应用硼替佐米治疗成功的经验。患者和供者为ABO血型主要不合，人类白细胞抗原(HLA)相合无关供者。患者移植后出现高滴度抗供者A型抗体。糖皮质激素和利妥昔单抗治疗无效，患者持续输血依赖。应用硼替佐米治疗后，抗体消失，恢复了正常供者红系造血。
Mehta等[17]报道了1例异基因造血干细胞移植后难治性AIHA儿童患者，应用硼替佐米治疗后，症状缓解。
虽然硼替佐米可以成功治疗难治AIHA，但也有个案报道其治疗其他疾病过程中出现AIHA。硼替佐米治疗氟达拉滨耐药慢性淋巴细胞白血病(CLL)的Ⅱ期临床试验显示，22例患者中有1例患者应用硼替佐米期间出现AIHA[18]。由于CLL本身可以导致AIHA，关于这例患者到底是硼替佐米导致的溶血，还是CLL疾病本身的原因还有待于进一步研究。
Ibrutinib是第一代布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂，研究显示其在B淋巴细胞肿瘤中具有良好疗效，FDA已经批准的适应证包括复发和难治性套细胞淋巴瘤和华氏巨球蛋白血症。近期有报道应用Ibrutinib治疗难治性B淋巴细胞肿瘤相关AIHA，具有疗效。Manda等[19]报道Ibrutinib治疗1例CLL伴发AIHA有效。该患者为1例71岁男性del(17p) CLL患者，应用环磷酰胺、长春新碱和泼尼松治疗无效后，改用Ibrutinib 420 mg/d，3周后血红蛋白基本恢复正常。Rider等[20]报道的病例更加有趣，他们应用Ibrutinib治疗1例晚期13q－和TP53缺失的CLL患者，治疗开始4周后，患者出现急性溶血，血红蛋白从149 g/L降到53 g/L。停用Ibrutinib并应用泼尼松治疗后，溶血好转，血红蛋白在17 d后恢复正常。逐渐停用泼尼松后，再次应用Ibrutinib治疗，CLL症状明显好转，再次应用3个月没有发生溶血。Danilov[21]为了解释Rider等的疑问，分析了Ohio州立大学Ibrutinib临床试验的数据，显示458例年的Ibrutinib暴露CLL患者中出现4例急性AIHA。其中3例患者在溶血控制后，继续应用Ibrutinib治疗。推测这部分CLL患者发生AIHA与CLL相关，与Ibrutinib关系不确定。最近，Rogers等[22]报道了Ohio州立大学301例应用Ibrutinib治疗CLL的数据，44例CLL患者Ibrutinib治疗前出现过AIHA。其中22例开始应用Ibrutinib治疗时有AIHA发作，19例患者应用Ibrutinib治疗后好转，可以停用糖皮质激素等药物。
St Bernard和Hsia[23]报道了2例Ibrutinib单药或联合糖皮质激素治疗CLL伴发AIHA的安全性。病例1是del(13q) CLL，并发AIHA后应用糖皮质激素无效，应用环磷酰胺治疗无法耐受其毒性。改用Ibrutinib治疗，血红蛋白有所上升，但溶血症状持续存在，16周后溶血症状才消失。第2例患者也是伴发AIHA的del(13q) CLL，长期应用糖皮质激素和环磷酰胺治疗，病情反复。应用Ibrutinib治疗后8周，溶血指标消失，症状持续好转。
Molica等[24]报道了1例CLL伴发AIHA患者应用Ibrutinib治疗。Ibrutinib治疗CLL相关AIHA的具体机制还不清楚，自身免疫病小鼠模型显示，Ibrutinib能通过抑制B细胞BTK通路从而抑制自身抗体的产生，治疗自身免疫病。AIHA患者出现Th1细胞及其细胞因子(γ干扰素、白细胞介素12和肿瘤坏死因子α)减少，而Ibrutinib能促进Th1细胞增殖，恢复Th1/Th2平衡。AIHA还会出现调节性T细胞(Treg)水平下降，对自身反应性B细胞抑制功能不足，而Ibrutinib升高Treg水平，抑制自身反应性B细胞功能。
糖皮质激素是治疗温抗体AIHA的一线药物，常用剂量为泼尼松1.0～1.5 mg·kg－1·d－1，起效时间是1～3周，治疗目标是红细胞压积>30%或者血红蛋白>100 g/L。溶血严重、极重度贫血和Evans综合征等患者需要应用甲泼尼龙100～200 mg/d，10～14 d；或者250～1 000 mg/d，1～3 d。起效多在第2周，如果3周无效，后期起效的可能性很小，需要考虑二线治疗。糖皮质激素治疗的有效率为70%～85%，但治愈率只有20%～30%。治疗达标后，泼尼松剂量应在几周内减至20～30 mg/d。之后缓慢减量，每月减量2.5～5.0 mg。总治疗时间应>6个月，治疗时间少于6个月的复发率高和疗效持续时间短。治疗期间注意监测血糖等，如果出现并发症，应该积极治疗，而不是过早停药。应用二磷酸盐、钙片、维生素D和质子泵抑制剂等[25,26,27]。
脾切除术是原发性温抗体AIHA和原发脾淋巴瘤继发AIHA二线治疗的一种选择，既往曾被作为唯一的二线方案进行推荐。但近年来随着利妥昔单抗的出现，脾切除术的地位受到挑战。脾切除术早期的研究显示，有效率为70%左右，治愈率20%左右。约15%的AIHA患者选择脾切除术治疗。虽然随着腹腔镜技术和感染疫苗接种的应用，脾切除术患者的病死率有所降低，但是脾切除术仍然存在很多问题。首先，手术疗效无法预测；其次，手术并发症的风险虽有所减低，但仍存在；第三，术后感染的风险仍较大，一旦感染，相关病死率高达50%[26]。GIMEMA研究显示，脾切除组感染发生率高达27%，而利妥昔单抗组仅为9%；第四，术后发生血栓事件的概率增加，GIMEMA研究显示，11%发生血栓事件，其中11例肺栓塞，13深静脉血栓。脾切除组血栓事件发生率为24%，而利妥昔单抗组仅为8.75%。GIMEMA研究最终得出结论，AIHA死亡的主要原因是感染。贫血程度、肾功能状态、合并血小板减少和切脾是死亡的危险因素[28]。我们的研究也显示，脾切除术治疗难治性AIHA有一定疗效(3/7)，复发率高[29]。目前我们中心不推荐脾切除术作为糖皮质激素治疗无效AIHA的首选二线方案。
硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢素、达那唑、静脉丙种球蛋白、霉酚酸酯、西罗莫司和血浆置换等治疗难治性AIHA均取得了一定疗效，但多为联合用药。目前多作为挽救治疗方案，不作为常规治疗。
综上所述，目前温抗体AIHA的一线治疗仍为糖皮质激素，二线治疗包括利妥昔单抗和脾切除术，其他治疗方法作为三线治疗。冷抗体AIHA的一线治疗方案是利妥昔单抗为主的方案，二线可以选用蛋白酶体抑制剂和Bruton酪氨酸激酶抑制剂。
