外周T细胞淋巴瘤传统的治疗方案是间隔使用最大耐受剂量（MTD）的细胞毒药物，我们成功应用持续低剂量化疗（LDM）治疗T细胞淋巴瘤l例，患者达到了完全缓解（CR）并长期生存15年，现报道如下，并结合相关文献对LDM的作用机制、优缺点进行讨论。

患者，男性，42岁，主因颈部无痛性淋巴结肿大4年，乏力、发热1年，于1996年1月12日入住南皮县中医医院。入院前颈部淋巴结活组织检查结果为Lennert淋巴瘤（天津肿瘤医院），血常规示：血红蛋白（Hb）81 g/L，白细胞计数（WBC）0.7×10⁹/L，血小板计数（Plt）52×10⁹/L，骨髓细胞学检查示：增生低下1级，粒系0.53、红系0.15、淋巴细胞0.32，全片未见巨核细胞。肝、肾功能正常。入院前曾接受CHOP方案治疗2个疗程。入院查体：体温36.5 ℃，脉搏88次/min，血压15.0/10.0 kPa，轻度贫血貌，全身皮肤未见瘀点、瘀斑，右耳前可触及一0.5 cm×0.5 cm淋巴结，胸锁乳突肌旁双锁骨上均可触及十余个大小不等呈串珠状淋巴结，活动度好，质硬无触痛，双腋下可触及1.0 cm×0.6 cm、0.5 cm×0.6 cm淋巴结，左侧腹股沟处可触及一0.5 cm×0.4 cm淋巴结，巩膜无黄染，眼睑苍白，口唇溃疡2处，齿龈无增生，扁桃体无肿大，咽部充血，胸骨无压痛，双肺呼吸音清。心率88次/min，律齐，未闻及杂音。肝肋缘下2 cm，脾肋缘下5 cm，质中等硬度。双下肢无水肿，生理反射正常，病理反射未引出。

入院诊断非霍奇金淋巴瘤（Lennert淋巴瘤）。给予抗感染、升白细胞、输血支持治疗，2月27日Hb 90 g/L，WBC 2.0×10⁹/L，Plt 80×10⁹/L，予COP方案（环磷酰胺1 000 mg、长春新碱2 mg静脉滴注，第1天；泼尼松100 mg口服，第1天至第5天）再次诱导缓解，3月3日突发寒战，口唇、面部、四肢皮肤及指甲青紫，予地塞米松6 mg、山莨菪碱-2（654-2）10 mg入壶缓解。3月21日WBC恢复至3.0×10⁹/L，Hb 85 g/L，Plt 88×10⁹/L，随后改用小剂量COP方案（环磷酰胺200 mg、长春新碱1 mg静脉滴注，每日1次，第1、8、15天；泼尼松30 mg口服，每日1次，第1天至第15天），患者病情无缓解，脾大至肋缘下9 cm。为进一步取得缓解，4月14日继续予小剂量化疗，改为依托泊苷50 mg口服，每日1次，第1天至第10天；巯嘌呤100 mg口服，每日1次，第1天至第10天；泼尼松30 mg口服，每日1次，第1天至第7天，20 mg口服，每日1次，第8天至第14天。至4月25日，患者热退，右耳前、双腋下、腹股沟淋巴结肿大消退，右锁骨上淋巴结0.2 cm×0.3 cm，脾肋缘下1.5 cm，病情大部分缓解，出院。后患者分别于1996年5月21日、6月6日接受EMP方案（依托泊苷50 mg口服，每日1次，第1天至第10天；巯嘌呤50 mg口服，每日2次，第1天至第10天；泼尼松30 mg口服，第1天至第10天）化疗，6月26日接受COP方案（环磷酰胺400 mg、长春新碱1 mg静脉滴注，第1天；地塞米松6.75 mg口服，第1天至第5天）化疗。7月18日接受多柔比星10 mg静脉滴注，第1、8、15天；地塞米松10 mg静脉滴注，第1、8、15天。9月3日接受依托泊苷50 mg口服，第1天至第10天；地塞米松10 mg静脉滴注，第1、8、15天；甲氨蝶呤20 mg静脉滴注，第1、15天。9月26日接受EP方案（依托泊苷50 mg口服，每日1次，第1天至第10天；地塞米松0.75 mg口服，每日3次，第1天至第10天）化疗，病情达到CR。此后于12月9日接受CHOP方案（环磷酰胺0.6 g、多柔比星20 mg、长春新碱2 mg静脉滴注，第1天；地塞米松10 mg口服，第1天至第5天）巩固。1997年1月17日开始给予CHOP方案（剂量同前），COEP方案（环磷酰胺0.6 g、长春新碱2 mg静脉滴注，第1天；依托泊苷100 mg静脉滴注，第1天至第5天；地塞米松10 mg静脉滴注，第1天至第5天）2个月交替一次，共6次。化疗间歇期持续口服地塞米松1.5 mg/d一年。1998年改为每4个月一次化疗，分别为：COEAP方案（环磷酰胺0.6 g、长春新碱2 mg静脉滴注，第1天；依托泊苷100 mg静脉滴注，第1天至第5天；阿糖胞苷100 mg静脉滴注，第1天至第5天；地塞米松1.5 mg口服，每日3次，第1天至第7天），ED方案（依托泊苷50 mg口服，每日2次，第1天至第14天；地塞米松1.5 mg口服，每日3次，第1天至第15天），CEAM方案（环磷酰胺0.6 g、甲氨蝶呤30 mg静脉滴注，第1天；依托泊苷100 mg静脉滴注，第1天至第3天；多柔比星30 mg静脉滴注，第1天）。1999年化疗一次：顺铂20 mg静脉滴注，第1天至第4天；多柔比星10 mg静脉滴注，第1天至第4天；甲氨蝶呤30 mg静脉滴注，第1天。2000年给予顺铂20 mg静脉滴注，第1天至第3天；长春新碱1 mg静脉滴注，第1天；阿糖胞苷100 mg静脉滴注，第1天至第3天；6个月一次共2次，结束化疗，随访至2012年6月，患者长期无病生存。

Lennert淋巴瘤又名淋巴上皮样细胞变异型外周T细胞淋巴瘤，是非特殊类型外周T细胞淋巴瘤的一种变型。该病比较少见，女性患者略多见（男∶女为2∶3），发病年龄27~68岁。该淋巴瘤主要侵犯淋巴结，病理学特征为弥漫性或滤泡间小到中等大异型淋巴细胞浸润，瘤细胞有不规则的核和浓集的染色质，病变常伴有多量簇状上皮样组织细胞反应^[1]。

据报道Lennert淋巴瘤患者的中位生存期为15.2~42个月^[2]，本例患者通过持续低剂量化疗已生存15年。本例患者诱导期给予常规CHOP强化治疗方案2次，骨髓抑制明显但未达到缓解，为诱导缓解而改用持续低剂量化疗方案，化疗后无骨髓抑制，达到了长期CR状态。张万岭等^[3]认为Lennert淋巴瘤治疗中应适当提高化疗强度，与本例结果不同；而杨秋敏等^[4]认为给予持续口服依托泊苷联合泼尼松方案，在血液学毒性或消化道反应方面较COPT方案有更好的耐受性，与本例结果相符。通过本例患者我们考虑LDM可能有更好的治疗效果。

LDM也称为节律性化疗，是针对MTD化疗而言的一种给药方式，其特点是给予远小于常规化疗剂量的化疗药物，并尽量缩短给药间歇期，由Hanahan等在2000年首次提出。LDM能增加药物的抗血管形成活性，已被几种实验性肿瘤模型证实，是一种新颖的化疗方法^[5]。

MTD化疗的作用机制是通过干预肿瘤细胞DNA复制、酶及微管功能或代谢来直接杀伤增殖旺盛的肿瘤细胞，但会对正常细胞的分裂造成影响，从而引起明显的不良反应。因而在MTD方案治疗期间，常需较长的间歇期，促使正常细胞恢复。由于成年人血管系统通常处于极度静止状态，更新时间约为1 000 d或更长，但在肿瘤组织中，血管内皮细胞在适当的刺激下4~5 d即更新一次^[6]，这也使大部分已受损的血管系统在治疗间期得以修复，故其对肿瘤的治疗往往达到事倍功半的结果。周彩存等^[7]发现小剂量顺铂可明显抑制内皮细胞增殖，而停药10 d左右受抑制的内皮细胞会逐渐恢复增殖，提示目前间断给药的化疗方案在控制血管新生方面疗效不佳。

LDM不同于MTD化疗，其作用靶点转为特异性地靶向肿瘤血管内皮细胞，而肿瘤血管内皮细胞对化疗药物的敏感性是肿瘤细胞的10~10 000倍，因而多种化疗药物在远远低于有效抑瘤浓度时即能抑制或杀死新生血管中处于活化状态的内皮细胞^[6]。有研究通过数学模型对这种给药方式进行分析，发现机体可通过抑制肿瘤新生血管生长，产生持久的抑瘤效果，比MTD化疗可能会更加延长患者的生存时间^[8]。

节律性化疗的特点为：（1）不良反应小。由于LDM作用于肿瘤血管内皮细胞，而肿瘤血管内皮细胞的化疗敏感性又远高于肿瘤细胞，因此，理论上可通过降低化疗药物的浓度，特异性地靶向作用于肿瘤血管内皮细胞，进而抑制肿瘤生长，同时不引起严重的胃肠道反应及骨髓抑制，可以长期持续使用^[9]。（2）抑瘤谱广。血管靶向治疗不依赖实体瘤类型，因此对多种肿瘤都有效^[10,11,12]。（3）不易产生耐药性，同时对MTD化疗后产生耐药的肿瘤仍有效果。Hamano等^[13]研究发现，已对MTD环磷酰胺耐药的实验性皮下转移瘤，尽管瘤体已很大，改用LDH后，仍能达到CR。（4）治疗费用低。Bocci等^[14]从经济学角度论证了节律性化疗更加节省治疗费用。

本例患者治疗的不足之处在于，由于治疗开始较早，当时大剂量成熟方案对本例患者疗效欠佳，而小剂量化疗方案并未成熟，故在治疗中给药方案多次变化。目前LDM方案相对明确，但是其剂量原则尚未确定。临床习惯性选择MTD的10%~33%，而有研究者认为这样凭经验确定的剂量方案欠妥^[15]。

总之，LDM虽然不足以直接杀死肿瘤细胞，但可以减少肿瘤血管新生，进而达到抑制癌细胞生长的目的。同时减少了患者不良反应，减轻了经济负担。但还需大样本、长时间的临床实践才能得出结论。