维生素K缺乏症是新生儿和婴儿普遍存在的问题，维生素K缺乏性出血可危及生命。通过对大量国内外相关文献的阅读及数据分析发现，全球各国虽进行预防，仍有不少患儿发病，近年随着早产儿的增加，发病率更高，且防治方案尚不统一。我国发病率较高，防治及研究起步较晚，相关研究数据较少且滞后，缺乏统一合理的防治方案。因此，在我国开展大样本多中心相关的调查及研究，为临床防治提供依据是目前急需解决的问题。
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维生素K是合成4种凝血因子(Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ)及肝抗凝蛋白C和S的必要辅助因子，是凝血级联反应的一个关键部分[1,2]。新生儿出生时一般都存在维生素K的相对缺乏。维生素K缺乏症(vitamin K deficiency，VKD)是指因维生素K缺乏影响凝血因子合成，造成凝血酶原复合物生成减低并出现自发性出血，具有潜在致命风险。维生素K缺乏性出血(vitamin K deficiency bleeding，VKDB)是维生素K缺乏所导致的出血，是引起新生儿、婴儿出血症的主要原因。据估计，在未接受维生素K预防的婴儿中，经典型VKDB的发病率可能为0.25%～1.70%，活产儿中晚发型VKDB发病率为40/106～100/106[3,4]。全球防治一直在进行，但由于文化经济和科技水平的差异，各地区做法不同，在我国仍有不少患儿发病。据流行病学统计，中国、日本、泰国及越南均属于VKD的高发病率国家。1999年刘玉琳等[5]调查结果显示：我国7省自治区婴儿VKDB发病率为0.40‰～6.88‰，平均2.40‰，高于世界水平0.60‰～3.00‰。近年，随着早产儿的增加，发病率呈上升趋势。现对国内外近年VKD的病因、高危因素、临床表现、诊断及防治的临床研究进行分析，为临床工作和研究提供依据。
常见影响因素：(1)孕妇产前使用某些影响维生素K代谢的药物，如华法林、抗惊厥药物、利福平、异烟肼等[6]。(2)胎盘对维生素K的透过率较低。另外，胎儿肝酶系统尚不成熟，维生素K合成不足，导致新生儿的维生素K储存有限，血清维生素K依赖因子水平低至成人的50%。(3)母乳中维生素K水平(5～15 μg/L)相比于配方奶粉(50～60 μg/L[7])非常低，且母乳喂养儿的肠道中双歧杆菌占主要比例，维生素K合成能力极差，因此，母乳喂养儿的发病率较高。(4)新生儿肠道内可合成维生素K的菌群缺乏，维生素K合成不足[6]。慢性腹泻、广谱抗生素的长期应用干扰肠道菌群的建立和繁殖，会加剧维生素K的缺乏。(5)存在肝炎综合征、胆汁淤积或先天性胆道闭锁等肝胆疾患时，胆汁分泌减少、肝细胞受损，维生素K的代谢也会受到影响。(6)感染，Miyasaka等[8]报道巨细胞病毒(CMV)感染可导致胆汁淤滞、胆道阻塞，影响维生素K的吸收。
另外，经济、教育水平的差异，医疗条件落后、人群营养健康水平低下、保健意识缺乏、相关知识的普及力度不足、国家相关政策的不完善等导致发展中国家较发达国家、农村较城市VKD的发病率高。鉴于我国的经济水平和不平衡分布，这种现象在我国也很明显，农村的较高的纯母乳喂养率也是导致VKDB高发病率的原因。
维生素K是2-甲基-1，4-萘醌及其衍生物的总称，为脂溶性维生素。其中维生素K1、K2为主要的天然存在形式。维生素K1由植物中提取，维生素K2为肠道细菌合成。维生素K在肝细胞内微粒体中形成维生素K氢琨，参与维生素K依赖性凝血因子前体蛋白上特定谷氨酸残基的羧化过程，使其成为γ-羧基谷氨酸盐，从而使凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ产生凝血活性[1,2]。当维生素K缺乏时，凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ不能羧化，只是无活性蛋白[维生素K缺乏诱导蛋白(protein induced by vitamin K absence，PIVKA-Ⅱ)]，无法参与凝血，机体出血的可能性增加。
VKD可无临床表现，凝血酶原复合物<30%时有出血倾向，主要表现为创伤或术后出血不止；凝血酶原复合物<20%时可出现自发性出血。
发生在出生24 h内(包括分娩时)，出血轻重程度不一，从轻微的皮肤渗血、大量的胃肠道出血到致命性颅内出血都有可能发生。常见的出血部位为颅脑(包括头皮血肿、颅内或硬膜下出血)、胃肠道、胸腔和腹腔[9]。
发生在出生1～7 d，出血主要涉及胃肠道、鼻、皮肤或包皮环切术等部位，最常见的出血部位为胃肠道和脐部，颅内出血较少。近年来由于维生素K预防工作的推行，经典型VKDB已极少发生[9]。
发生在出生8 d～6个月，纯母乳喂养儿多发[10,11,12]。根据是否存在潜在诱发因素，又可分为特发性和继发性晚发型颅内出血[13]。常见的症状包括呕吐(44%)，囟门膨出(40%)，皮肤、黏膜苍白(40%)，食欲降低(32%)，癫痫发作(40%)和发生在其他部位的"警告出血"，如鼻孔、黏膜或脐(36%)。颅内出血占晚发型VKDB的50%，即使存活也可能会有严重的神经精神障碍等后遗症[14]。美国现有数据不足，欧洲和亚洲有关研究报道晚发型VKDB的患病率达(4.4～7.2)/每10万活产儿[3]。晚发型VKDB的发病率和病死率较其他2型更为显著[15]。
另外，血维生素K水平下降、PIVKA-Ⅱ阳性、凝血酶原时间(PT)延长，但并无出血症状，称之为维生素K缺乏的亚临床表现。林良明等[16]在2002年的调查结果显示：我国婴儿PIVKA-Ⅱ阳性率>40%，表明亚临床维生素K缺乏婴儿在我国还有很多。这些婴儿在感染、腹泻、肝胆疾患等因素影响下可诱发出血甚至颅内出血，应予重视。
VKD的诊断主要根据突然出现的出血和维生素K依赖性凝血因子水平的降低，并排除华法林应用史、肝脏疾病及维生素K吸收不良等。结合病史，同时符合实验室检查：国际标准化比值(INR)≥4倍标准值，PT≥4倍标准值且至少符合以下3项中的1项，可诊断VKDB：(1)血小板计数正常或升高，纤维蛋白原水平正常，无纤维蛋白降解产物；(2)维生素K治疗后PT恢复正常；(3)PIVKA-Ⅱ阳性，其中PIVKA-Ⅱ较敏感，可检测出VKD亚临床状态[17,18]。PT或部分凝血活酶时间(APTT)与同年龄标准值相比明显异常并符合以上3条额外标准之一者为疑似病例[19]。
英国儿科监控单位(BPSU)有简化的VKDB诊断标准：6个月内的婴儿出现自发性淤青、出血或脑出血，伴血小板计数正常或升高和PT延长(至少为2倍标准值)，并排除遗传性凝血功能障碍或弥散性血管内凝血[19]。
VKDB的发病率低，起病突然且轻重程度不一，目前很少有以循证医学证据为基础的研究探讨婴儿VKDB的最佳治疗方案，目前主要针对出凝血紊乱的治疗手段有维生素K、新鲜冰冻血浆(FFP)和凝血酶原复合物(PCC)。
维生素K治疗是纠正维生素K缺乏最合适的方法，可在4～6 h纠正PT和APTT延长[15]。治疗VKDB可选用维生素K 1～3 mg[20]。英国国家药典(BNF)建议维生素K 250～300 μg/kg静脉注射治疗VKDB，总量1～2 mg，6个月以下婴幼儿VKD可完全治愈[21]。我国采用维生素K1静脉注射，10～20 mg/d，3～5 d。有严重凝血功能异常、常规剂量维生素K替代治疗疗效欠佳或由于维生素K拮抗剂，如华法林造成凝血功能异常的VKDB患儿可给予较高剂量维生素K。
对于任何有出血表现的疑似VKDB婴儿，在等待血液制品及实验室检查结果的同时，应先静脉注射维生素K[13,22]，此做法起效快且安全性较高。如果不能建立静脉通路，维生素K也可皮下或肌肉注射，但在凝血功能障碍的情况下不推荐肌肉注射[13,22]。
出血较重，出现出血性休克表现时，应立即静脉输注FFP，贫血重者可在第2－3天继续输血，同时应给予PCC静脉注射，以迅速止血。
基础凝血功能障碍得到纠正后，可选择保守治疗、手术治疗、高压氧治疗等措施预防出血相关后遗症。
关于最佳的预防方案和口服与肌肉注射维生素K预防措施的有效性的争论已有很多。在过去的50年里，各国的维生素K预防方案也在不断改进，目前尚无统一的方案。
1961年美国儿科学会推荐所有新生儿均接受维生素K标准剂量肌肉注射[23]。这作为一则护理标准沿用至今，一直被视为预防性治疗的最佳方法。1990年，英国有报道称，维生素K肌肉注射与儿童肿瘤的发生有关[24]。1992年的随访研究表明口服维生素K不会导致儿童肿瘤，而肌肉注射会使儿童白血病的发病率上升，建议完全口服维生素K预防[25]。之后又有研究推翻了肌肉注射维生素K与儿童肿瘤相关性的说法[3,6,26,27]。
2003年，美国儿科学会继续推荐所有新生儿预防性肌肉注射维生素K，目前为美国常规用药方式[14]。丹麦、加拿大、澳大利亚、和新西兰普遍推荐肌肉注射预防，对拒绝肌肉注射者提供口服预防，荷兰和德国采用小剂量多次口服预防。我国推荐预防方案不一，有出生时注射维生素K，而后小剂量多次口服预防，也有多次小剂量注射预防以维持维生素K水平以及完全口服预防至出生后3个月。
1961年美国儿科学会推荐所有新生儿均接受维生素K 1 mg肌肉注射或2 mg口服。1990年，荷兰推荐婴儿出生时1 mg维生素K口服，后纯母乳喂养儿25 μg/d口服至出生后3个月，有高危因素的婴儿50 μg/d口服[28]。瑞士曾报道维生素K 2 mg口服并不能彻底预防VKDB的发生[29]。随后，丹麦推行婴儿出生时2 mg维生素K口服，而后每周1 mg口服至出生后3个月。1992年至2000年，71%的纯母乳喂养儿无VKDB发生，且此方案不会出现蓄积性中毒[30]。世界各国维生素K预防方案现状见表1。
世界各国维生素K预防方案现状
Status of vitamin K prevention in countries around the world
世界各国维生素K预防方案现状
Status of vitamin K prevention in countries around the world
| 国家及地区 | 预防方案 |
|---|---|
| 美国 | 所有新生儿出生时维生素K1 0.5～1.0 mg，im或1.0～2.0 mg，po |
| 比利时 | 所有新生儿出生时维生素K1 1 mg，po；纯母乳喂养儿150 μg/d，po至出生后1周 |
| 丹麦、日本 | 所有新生儿出生时维生素K1 2 mg，po，1 mg/周，po，至出生后3个月 |
| 北美 | 纯母乳喂养儿，出生后2、12、26周，3个连续24 h内维生素K1 0.1～2.1 mg/d，po |
| 英国 | 新生儿体质量<2 500 g维生素K1 400 μg/(kg·d)；新生儿体质量>2 500 g维生素K1 1 mg/d，po |
| 加拿大 | 所有新生儿出生时维生素K1 0.5 mg(新生儿体质量<1 500 g)或1.0 mg(新生儿体质量>1 500 g)，im |
| 意大利 | 所有新生儿出生时维生素K1 0.5 mg，po，25 μg/(kg·d)至生后14周/所有新生儿出生时维生素K1 2.0 mg，po，25 μg/(kg·d)至出生后7～14 d |
| 荷兰 | 所有新生儿出生时维生素K1 1 mg，po；纯母乳喂养儿25 μg/(kg·d)，po，至出生后13周；吸收不良者50 μg/d，po，至出生后13周 |
注：im：肌肉注射；po：口服 im：intramuscular；po：per os
除了对新生儿的预防外，也有学者提出孕妇及乳母的维生素K预防性补充方案。
为预防早发型VKDB及早产儿出血，特别是服用抗癫痫药物等抗凝药物的孕妇在分娩前2～4周开始服用维生素K 10 mg/d，直至分娩，新生儿出生后立即肌肉注射维生素K 1 mg；或在妊娠最后3个月内肌肉注射维生素K，10 mg/次，共3～5次，临产前1～4 h再肌肉注射或静脉滴注维生素K 10 mg，以预防早发型VKDB。
目前建议乳母口服维生素K 5 mg/d，乳汁中维生素K水平可升高至配方奶水平。同时乳母可适当增加富含维生素K的绿叶蔬菜、水果的摄入，以提高母乳中维生素K水平。
我国新生儿维生素K使用状况不佳，2005年吴明远和李崇华[31]对126家医院新生儿维生素K的使用情况进行问卷调查发现：(1)仅有57.1%的单位对所有新生儿预防性使用维生素K1，而其余单位仅对高危新生儿注射维生素K1，维生素K的使用剂量、频次、时间比较混乱，多根据以往科室经验确定。(2)剂量普遍较大，1～10 mg/次，平均5 mg左右。(3)对足月儿和早产儿[国际上最新指南建议早产儿8～10 μg/(kg·d)维生素K1口服]，不同体质量出生儿VKDB的早期诊断、维生素K的应用安全性、适宜剂量和方法尚无研究。(4)筛选新生儿及婴儿维生素K缺乏及对维生素K的干预效果评价资料不足，尤其缺少近年的能反映全国维生素K缺乏状况及其预防措施的大样本数据，最新的数据止于2005年，距今已有10年。(5)医疗卫生服务体系中尚缺乏统一安全规范的预防和治疗策略。
我国尚无统一的预防方案，国内教材关于维生素K的预防方案见表2。
国内教材关于维生素K预防方案
Domestic textbook on vitamin K prevention
国内教材关于维生素K预防方案
Domestic textbook on vitamin K prevention
| 教材 | 对象 | 方案 |
|---|---|---|
| 《儿科学》第2版 | 孕母 | 分娩前24 h维生素K1 10 mg，im，1次(孕期服用影响维生素K合成的药物者) |
| 新生儿 | 出生及出生后24 h维生素K1 1 mg，im；纯母乳喂养儿出生后3个月内维生素K1 1 mg/周，po | |
| 《儿科学》第8版 | 孕母 | 孕末3个月期间、临产时维生素K1 10 mg，im，各1次 |
| 新生儿 | 出生时维生素K1 1 mg，早产儿0.5 mg，im；出生后1个月、2个月时维生素K1 1 mg，im，各1次 | |
| 乳母 | 维生素K1 20 mg/次，po，2次/周 | |
| 《实用新生儿学》第4版 | 孕母 | 妊娠最后3个月内，维生素K1 10 mg，im，共3～5次；临产前1～4 h维生素K1 10 mg，im或iv或于孕32～36周起维生素K1 10～20 mg/d，po，至分娩 |
| 新生儿 | (1)出生时维生素K1 2 mg，po或1 mg，im，后2 mg每10 d，po，共10次；(2)出生时维生素K1 2 mg，po或1 mg，im，后分别于1周和4周时5 mg，po，共3次。对于慢性腹泻、肝胆疾病、脂肪吸收不良或长期应用抗生素的患儿维生素K1 1 mg/月，im | |
| 乳母 | 维生素K1 5 mg/d，po |
注：im：肌肉注射；po：口服；iv：静脉注射 im：intramuscular；po：per os；iv：intravenous injection
鉴于我国VKD的高发病率以及经济落后地区高发病的分布规律，开展相关的流行病学调查，以了解我国新生儿及婴儿维生素K现状，建立适合我国国情的防治方法，已变得非常重要。加强预防性使用维生素K的宣传力度，尤其对经济、医疗水平相对落后的地区，提高防治观念和水平可以取得事半功倍的效果。
