急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的概念提出已近50年，但有关ARDS的诊断仍有许多欠完善之处，尤其儿童ARDS诊断一直沿用成人标准。现回顾ARDS的诊断现状，尤其对2015年国际儿童ARDS诊断共识进行详细介绍，并对ARDS未来诊断需要完善之处进行阐述。
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急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)是典型的由肺顺应性降低引起的急性呼吸衰竭。无论是成人还是儿童，ARDS均有较高的病死率，是临床治疗的一个难点。虽然从ARDS概念的提出至今已近50年，但其诊断仍有许多有待完善之处，现仅就ARDS的诊断现状及一些新的认识作一简要阐述。
1967年Ashbaugh等[1]首次提出了ARDS的概念，他们描述了这样一组患者：由不同原因引起以顽固性低氧血症为特征的进行性呼吸衰竭，胸片表现为弥散性浸润，肺顺应性及功能残气量降低，需要使用呼气末正压通气(PEEP)改善氧合。因为与新生儿呼吸窘迫综合征(肺透明膜病)的病理生理相似，所以最初被命名为"成人型呼吸窘迫综合征"。遗憾的是当时对ARDS并未给出明确的诊断标准。
1988年，Murray等[2]提出肺损伤评分法(LISS)判断肺损伤及严重程度，包括PEEP水平、pa(O2)/吸入氧体积分数(FiO2)比值(P/F)、静态肺顺应性及胸片肺浸润程度4个方面。各评分总数除以评分项目，评分0分为无急性肺损伤(ALI)，评分为1.0～2.5分表明轻至中度肺损伤，>2.5分为ARDS。LISS的主要好处是将PEEP水平和肺顺应性作为诊断条件；可以对肺损伤程度进行比较和半定量，便于连续评估疾病发展过程或对治疗的反应，所以至今有些随机对照试验(RCT)仍采用LISS。但LISS的缺点是对ARDS诊断的特异性不足，心源性肺水肿、手术后肺不张或液体过度负荷均可符合ALI/ARDS的诊断。另外计算的肺损伤评分与实际肺损伤严重程度(如病理改变、患者预后)是否一致还未得到证实。用于评分的这些指标也不易获取，需行机械辅助通气后才可获得，且行机械通气患者通常病情已发展至较重，不能达到临床早期识别的目的，从而限制LISS系统在临床上的广泛应用。
1994年美欧联席会议(AECC)首次制定了ARDS的诊断标准，且将成人型呼吸窘迫综合征改为ARDS[3]：急性起病；P/F≤200；胸部X线示双肺浸润影；肺动脉楔压≤18 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，无左心房压力增高的证据。上述标准中，如果200<P/F<300，则定义为ALI。该诊断标准在临床上应用很简便，沿用近20年，但其也遇到了许多质疑和挑战，对这一标准最大的诟病是P/F比值本身未考虑到机械通气的影响(如PEEP对该比值有影响)，初始时符合ARDS诊断，加上PEEP后就不符合了，氧浓度增加时P/F比值也会增加。另外，影像学判定不同，阅片人之间也有一定的差异。对"急性"的概念未做出时间规定，很显然ARDS应与间质性肺疾病相鉴别，而后者的发生常历时数周至数月。此外确诊ARDS的特异性不够，ARDS患者实际上仅50%有弥散性肺损伤(DAD)的病变。研究显示，常规应用Swan－Ganz导管测定肺动脉楔压(PAWP)并发症发生率高，且临床上很少应用，即使测定PAWP，在测定者之间差异也较大，而且有33%～50%的ALI/ARDS患者PAWP>18 mmHg，这通常与正压通气和过多输液相关。另外一个主要问题是未考虑儿童这一特殊人群，小儿ALI及ARDS的诊断一直遵循AECC制定的成人ARDS的诊断标准，这也导致了儿童相关领域研究的滞后。
2011年，在柏林召开了第2次共识会议[4]，针对AECC标准存在的问题，这次会议对ALI/ ARDS诊断进行了修订(表1)。新的柏林定义包括以下几个显著的变化：(1)不再诊断ALI，而是根据氧合障碍的程度，确定ARDS的严重程度的等级(轻度、中度、重度); (2)明确急性起病的时间为1周内；(3)加入了PEEP对P/F比值的影响，要求在PEEP≥5 cmH2O(1 cmH2O＝0.098 kPa)时评价P/F比值；(4)剔除了PAWP对心功能不全的诊断，强调ARDS可以与心源性肺水肿并存，诊断ARDS的前提是呼吸衰竭无法用心力衰竭或液体负荷过多解释；(5)提出了导致ARDS的一些高危因素，主要有严重创伤、脓毒症、吸入性损伤、重症感染等。ARDS柏林标准中仍存在较多有待进一步明确和完善之处：(1)ARDS患者合并右心室功能不全(肺动脉高压)将对患者预后产生不良影响，柏林标准尚无相关描述[5]；(2)ARDS患者早期高分辨率CT (high resolution CT，HRCT)出现纤维增生征象提示高病死率和多器官功能障碍综合征(MODS)高发率，该指标是否可作为柏林标准关于ARDS预后评估的补充[6]；(3)Kushimoto等[7]发现肺血管外含水量(extravascular lung water index，EVLWI)或肺血管通透指数(pulmonary vascular permeability index，PVPI)与柏林标准ARDS严重程度分级存在相关性，其是否可作为柏林标准严重程度的子分级；(4) Thille等[8]采用尸检评估发现柏林标准对诊断DAD有较高的灵敏度(89%)，但特异度较低(63%)；(5)在不同PEEP水平下检测的P/F比值结果不同，FiO2改变时P/F比值亦改变，因此影响ARDS诊断的一致性[9]；(6)胸廓顺应性对柏林标准严重度分级评价预后是否有影响[10]，探索特异性生物标志物对ARDS早期诊断及预后评估的意义等；(7)柏林会议与AECC会议一样仍未考虑到小儿ARDS的特殊性。AECC和柏林定义均将重点放在了成人肺损伤上，因此当应用于小儿ARDS的诊断时，存在一些局限性。一个主要的问题就是必须要进行有创操作以获取动脉氧合的情况。由于脉搏血氧饱和度监测仪的广泛使用，儿童动脉血气的测量越来越少，因此小儿ARDS的发生率可能会被低估。不同治疗方式的差异可能影响ARDS的诊断，特别是在PICU，与成人ICU相比，呼吸机管理的差异更大。
柏林会议定义
Berlin definition of acute respiratory distress syndrome
柏林会议定义
Berlin definition of acute respiratory distress syndrome
| 项目 | 症状 | |
|---|---|---|
| 发病时间 | 有已知的临床损伤或危险因素，并在1周内呼吸症状出现或加重 | |
| 胸部影像 | 双肺阴影，不能完全用胸腔积液、结节、块影、叶/肺塌陷解释，胸片的解读经过培训 | |
| 肺水肿原因 | 无法以心衰或液体超负荷解释的呼吸衰竭，如无危险因素，需要客观检查(如超声心动图)评估 | |
| 低氧血症 | ||
| 轻度 | 200 mmHg<pa(O2)/FiO2≤300 mmHg，且PEEP/CPAP/ NIV≥5 cmH2O | |
| 中度 | 100 mmHg<pa(O2)/FiO2≤200 mmHg，且PEEP≥5 cmH2O | |
| 重度 | pa(O2)/FiO2≤100 mmHg，且PEEP/CPAP≥5 cmH2O | |
注：pa(O2)：血氧分压；FiO2：吸入氧体积分数；PEEP：呼气末正压通气；CPAP：持续正压通气；NIV：无创通气；1 mmHg＝0.133 kPa；1 cmH2O＝0.098 kPa pa(O2)：partial pressure of oxygen；FiO2：fraction of inspiration O2；PEEP：positive end expiratory pressure；CPAP：continuos positive airway pressure；NIV：non invasive ventilation；1 mmHg＝0.133 kPa；1 cmH2O＝0.098 kPa
为确定PARDS的诊断标准，相关人士组织发起了小儿急性肺损伤共识会议(PALICC)。从2012年至2013年共召开3次会议，结果于2015年发表[11]，会议的目标是建立PARDS的定义、分类、治疗建议及未来的研究方向，现主要介绍PARDS的标准(表2)。
儿童急性呼吸窘迫综合征的诊断
Diagnosis of pediatric acute respiratory distress sydrome
儿童急性呼吸窘迫综合征的诊断
Diagnosis of pediatric acute respiratory distress sydrome
| 年龄 | 除外围生期相关性肺疾病患儿 | |||
| 发病时间 | 病因明确的损害发生在7 d以内 | |||
| 肺水肿原因 | 无法完全用心衰或者液体超负荷来解释的呼吸衰竭 | |||
| 胸部影像学 | 胸部影像学发现与肺实质疾病一致的新发浸润影 | |||
| 氧合 | 无创机械通气 | 有创机械通气 | ||
| PARDS(无严重程度分级) | 轻 | 中 | 重 | |
| 全面罩双水平正压通气 | 4≤OI<8 | 8≤OI<16 | OI≥16 | |
| 或CPAP>5 cmH2O | 5.0≤OSI<7.5 | 7.5≤OSI<12.3 | OSI≥12.3 | |
| P/F≤300 mmHg | ||||
| S/F≤264 | ||||
| 特殊疾病 | ||||
| 发绀型心脏病 | 符合以上关于年龄、发病时间、肺水肿原因及胸部影像学的标准，且急性氧合障碍不能用自身的心脏疾病来解释 | |||
| 慢性肺疾病 | 符合以上关于年龄、发病时间、肺水肿原因、胸部影像学表现为新发浸润影，且氧合水平从患者自身基线水平有明显下降，符合以上氧合障碍标准 | |||
| 左心功能障碍 | 符合以上关于年龄、发病时间、肺水肿原因、胸部影像学表现为新发浸润影，氧合障碍符合以上标准且不能用左心功能障碍来解释 | |||
注：PARDS：儿童急性呼吸窘迫综合征；CPAP：持续正压通气；P/F：血氧分压/吸入氧体积分数；S/F：血氧饱和度/吸入氧体积分数；OI：氧合指数；OSI：血氧饱和度指数；1 mmHg＝0.133 kPa；1 cmH2O＝0.098 kPa PARDS：pediatric acute respiratory distress syndrome；CPAP：continuos positive airway pressure；P/F：partial pressure of oxygen/ fraction of inspiration O2；S/F：oxyhemoglobin saturation/ fraction of inspiration O2；OI：oxygenation index；OSI：oxygen saturation index；1 mmHg＝0.133 kPa；1 cmH2O＝0.098 kPa
PARDS包括从新生儿到青春期所有年龄段的儿童。然而，PARDS的排除标准应包括围生期特有的急性低氧血症原因，如早产儿相关性肺病，围生期肺损伤(如胎粪吸入综合征及分娩期间获得的肺炎和脓毒症)，或其他先天异常(如先天性膈疝或肺泡毛细血管发育不良)(强烈推荐)。
导致PARDS明确病因引起的低氧血症症状和X线改变的时间必须在7 d以内(强烈推荐)。
左心功能不全的患儿，在满足所有其他PARDS标准的情况下，如果急性低氧血症和近期的胸部影像学改变不能由急性左心衰竭或液体超负荷来解释时，可以诊断PARDS(强烈推荐)。
胸部影像学上出现与急性肺实质病变一致的新的浸润影，是诊断PARDS的必要条件(强烈推荐)。
对于进行有创通气治疗的患者，推荐氧合指数(OI)[FiO2×平均气道压(Paw)×100/pa(O2)]作为肺疾病严重程度的主要指标，优于P/F的比值。对于接受无创面罩通气[持续正压通气(CPAP)或双水平式呼吸道正压(BiPAP)模式]且CPAP不小于5 cmH2O的患者，P/F比值应该用于诊断PARDS。对于接受有创机械辅助通气的患者，当OI无法获得时，应用血氧饱和度指数(OSI){FiO2×Paw×100/血氧饱和度[Sp(O2)]}评估儿童低氧血症。对于接受无创面罩通气(CPAP或BiPAP模式)且CPAP不小于5 cmH2O的患者，当P/F值无法获取时，氧饱和度/ FiO2可以作为PARDS的诊断指标(强烈推荐)。
对于存在慢性肺部疾病接受吸氧、无创通气或者气管切开术进行有创通气治疗的患者，如果出现符合PARDS标准的急性表现，氧合情况从基础值急剧恶化符合PARDS氧合诊断标准，则可以考虑存在PARDS。对于发绀型先天性心脏疾病患者，如果出现符合PARDS标准，氧合情况急剧恶化不能用基础疾病解释，则可以考虑存在PARDS。接受机械通气的慢性肺病或发绀型先天性心脏疾病的患儿，若急性发作时满足PARDS标准，不应依据OI或OSI进行风险分层(强烈推荐)。
PALICC的召开是为了阐明成人和儿童ARDS之间的差异。本次共识会议迈出了认识这一差异的第一步，在很多方面达成了共识，尤其是在诊断和治疗方面提出了适宜儿童的建议。就像柏林会议，本次共识放弃了以前"ALI"的定义，按严重程度对PARDS进行分级[12]。与柏林定义不同的是，与成人相比儿童缺乏标准的正压通气方法，因此选择使用OI或OSI，而不是P/F比值。同时，因为双侧和单侧肺浸润影通常难以鉴别，且没有足够的证据表明双侧浸润影的患者与无双侧浸润影的患者在病因、治疗及预后上存在不同，所以共识不将有无双肺浸润影作为PARDS的排除依据。同时建议PARDS的定义不设年龄限制，共识涵盖的范围包括了儿科危重病医师诊治的所有年龄段的患儿。将未插管的儿童列入PARDS或PARDS高危人群(表3)，可以促进无创正压通气支持的应用，增加对PARDS早期干预的关注。另外共识对先天性心脏疾病及慢性肺疾病的PARDS患儿进行了定义，这可能会引起争议，但PICU的很多住院患者有潜在的慢性疾病，但慢性疾病并不能排除叠加ARDS的可能性。
儿童急性呼吸窘迫综合征风险的定义
Definition of risk of pediatric acute respiratory distress syndrom
儿童急性呼吸窘迫综合征风险的定义
Definition of risk of pediatric acute respiratory distress syndrom
| 年龄 | 除外围生期相关性肺疾病患儿 | ||
| 发病时间 | 病因明确的损害发生在7 d以内 | ||
| 肺水肿原因 | 无法完全用心衰或者液体超负荷来解释的呼吸衰竭 | ||
| 胸部影像学 | 胸部影像学发现与肺实质疾病一致的新发浸润影 | ||
| 氧合 | 无创通气 | 有创机械通气 | |
| 鼻面罩CPAP或BiPAP | 经面罩、鼻导管或高流量吸氧 | 供氧后Sp(O2)>88%，但OI<4或OSI<5 | |
| FiO2≥40%才能使Sp(O2)达到88%～97% | Sp(O2)达88%～97%，所需氧流量：<1岁：2 L/min；1～5岁：4 L/min；5～10岁：6 L/min；>10岁：8 L/min | ||
注：CPAP：持续正压通气；BiPAP：双水平式呼吸道正压；FiO2：吸入氧体积分数；Sp(O2)：血氧饱和度；OI：氧合指数；OSI：血氧饱和度指数 CPAP：continuos positive airway pressure；BiPAP：biphasic intermittent positive airway pressure；FiO2：fraction of inspiration O2；Sp(O2)：oxyhemoglobin saturation；OI：oxygenation index；OSI：oxygen saturation index
总之，经过近50年的努力，基于国际共识及儿科重症各种实际经验，相关专家终于首次建立了PARDS的诊断标准。新的PARDS标准为国际间儿童重症医学学者信息交流及临床研究提供了共同语言，标志着儿科重症医学领域新的时代的开始。
ARDS定义，一方面要评估排除非ARDS的能力，即有效性(validity)。另一方面需要检验其重复性，即可靠性(reliability)。界定指标不仅要反映ARDS本质特征，还要简单、方便、可行，并且主观性最小。寻找ARDS特异性诊断标准宜基于病理诊断，但由于ARDS患者病情危重，要取得肺组织作病理学诊断是不现实的，今后制定ARDS诊断标准的方向应努力寻找能敏感且特异性反映肺损伤及其严重程度的生物标志物(marker)即肺损伤标志物。至今还没有足以确诊ARDS的特异性实验室指标，长期以来人们一直在寻找DAD的生物标记物，希望用它来鉴定ARDS及其严重程度[13,14,15,16,17]。一些标志物，如肺泡灌洗液中白细胞介素－8、血清中多糖结合蛋白(LBP)水平、中性粒细胞弹性蛋白酶、血浆Clara细胞蛋白(CC16)，细胞特异性标志物，如内皮细胞产生的血管紧张肽转化酶、内皮肽1、血管性假血友病(vW)因子抗原、上皮细胞分泌的表面活性物质、肺泡上皮细胞抗原等，但还需要更多的研究来证实这些标志物的有效性。在临床实践中，困难的是要界定能将有或没有ARDS清楚区别开来的生物标志物阈值。
ARDS主要的临床表现为严重低氧血症、两肺弥散性病变和肺水肿。因此，临床上很难与急性心源性肺水肿、重症肺炎、急性肺间质纤维化、肺不张等疾病相区别。Thille等[8]对临床诊断为ARDS的患者进行尸检，发现仅45%的患者病理存在典型DAD；在不存在DAD的患者中49%组织病理证实是重症肺炎，6%的患者为肺泡出血；肺栓塞、急性心源性肺水肿、间质性肺炎/间质纤维化均占4.5%，其余还包括肺结核、肿瘤浸润、肺脓肿和肺气肿等，还有14%无任何肺损害。因此，仅凭以临床表现和主观指标的AECC和Berlin标准(包括儿童标准)很难与其他症状相似的疾病进行鉴别，而借助于血管外肺水(EVLW)、肺血管通透性指数(pulmonary vascular permeability index，PVPI)等可显著提高ARDS诊断的特异性。总之，随着对ARDS病理、病理生理和临床特征的继续认识和深入研究，概念清晰、界定明确、具有明显特征性的ARDS诊断标准有望推陈出新，而借助EVLW、PVPI这些反映ARDS肺血管通透性的特征性指标，则可使ARDS的早期诊断、及时治疗成为可能，使ARDS诊断的特异性显著增加，为从根本上改善ARDS的预后和开展大规模的临床研究奠定基础。
