慢性粒细胞白血病（CML）是一种起源于骨髓多功能造血干细胞的恶性克隆增殖性造血系统疾病，95%的CML患者在遗传学上具有费城染色体（Ph）。酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的临床应用明显改变了CML患者的预后及患病现况。目前推测美国从2010年至2014年12月底CML患者已达70 000例，到2020年会达到112 000例，到2050年将达到181 000例的高峰^[1]。CML患者逐年增多，原发性或继发性伊马替尼耐药现象也逐渐增多，成为临床上CML治疗失败的主要原因。

CML起病缓慢，同其他类型白血病相比病程较长，且易发生急变及骨髓纤维化，临床表现主要为夜间盗汗、疲乏、腹部胀满、痛风、白细胞增多、脾脏肿大等^[2,3,4]。每年新诊断的CML为1~2例/10万，确诊CML患者的中位年龄一般为50~55岁^[5,6]。通常在初始阶段，即相对稳定的慢性期（CP），其产生功能正常的成熟血细胞^[7,8]。如果不治疗，3~5年后会进展为加速期（AP），这一期的特点是疾病负担的增加和祖/前体细胞的产生而不是终末分化细胞。CML的最后一个阶段为急变期（BP），以髓样分化的BP细胞迅速增殖为主要特点^[7,8,9]。

CML病理生理机制是由位于9号染色体上的原癌基因abl和22号染色体上的bcr（断裂点丛集区）相互易位而形成t（9；22）（q34；q11），引发造血干细胞异常克隆增殖性疾病^[10]。根据bcr基因的断裂位点，可形成三类融合蛋白：p210、p230和p190，其中p210融合蛋白在CML中最常见^[11]。CML不同于人类的其他癌症，因为嵌合活跃的bcr-abl蛋白的表达被认为是CML的主要致病分子^[12]。bcr-abl融合蛋白能激活多条与细胞增殖有关的信号通路，改变DNA损伤的修复途径，最后引起致命的血液系统肿瘤^[13]。

我们知道位于22号染色体上的断裂点通常发生在一个非常短的片段（5 kb），可促进融合基因的识别，因此命名为断裂点从集区，对该区域进行测序发现bcr基因共包含5个外显子（b1~b5），断裂通常发生在b2和b3或b3和b4之间^[1]，位于9号染色体上的abl基因的断裂区域较大，通常可导致abl的第2个外显子的上游融合，故此融合基因就是众所周知的b2a2或b3a2，后来b1~b5外显子被证明是更大基因（也被命名为bcr）的第12~16外显子，因此b2a2和b3a2变成e13a2和e14a2，融合基因的形成丧失了上游控制元件，bcr-abl能够自身磷酸化，给大量的下游蛋白发出不受控制的信号，从而激活这些效应通路^[1]。

X射线照射脾脏和传统的化疗药物开始治疗CML有效，但既不能阻止又不能推迟CP患者病情进一步进展为AP和BP，对总生存的影响较为局限^[14]。同种异体干细胞移植（allo-SCT）的引入标志着CML的第一个突破性进展，具有allo-SCT适应证的50%患者Ph染色体和bcr-abl可以转阴，最后治愈^[14]。不幸的是，allo-SCT虽在小于40岁患者中的成功率较高，但CML确诊的中位年龄为60岁，疗效通常与慢性移植物抗宿主病的进展相关^[14]。

CML治疗的第二次突破是人重组α-干扰素（rIFNα）的应用，能够使15%~30%的患者达到完全细胞遗传学缓解（CCR），与常规化疗相比有重要的生存优势^[15,16,17]。尽管rIFNα的疗效值得肯定，但CML的一线治疗已经完全被TKI所取代，即使TKI治疗失败的患者，rIFNα仍不推荐作为二线用药^[18]。rIFNα和TKI的联合使用前景非常广阔，目前正处于前瞻性研究阶段。

伊马替尼是ATP结合位点抑制剂，原名STI571（商品名：格列卫）^[19,20]。2001年5月由美国食品和药品监督管理局（FDA）批准上市用于治疗CML的第一个TKI^[21]。伊马替尼的应用使CML当前的治疗得到彻底的改变，但15%~25%的患者在起初反应良好的情况下最终出现耐药，BP患者中其比例更高^[22]。

原发性或继发性伊马替尼耐药是临床CML治疗失败的主要原因，为了克服耐药，二代TKI已经应用于CML的一线治疗。尼罗替尼、达沙替尼通常对一半以上出现伊马替尼耐药或特有药物毒性的患者有效^[23]。在无进展生存获益方面，尼罗替尼和达沙替尼较伊马替尼更具优越性，尤其在分子学的缓解率、缓解速度、缓解深度方面^[14]。在伊马替尼不耐受的情况下，推荐换用其他已获批准用于一线治疗的TKI，对于有动脉血管病变的高危因素、糖尿病、胰腺疾病的患者可以选择尼罗替尼，对于有高危出血倾向、自身免疫性疾病、呼吸系统疾病和并发感染的患者可以选择达沙替尼^[14]，对于有心脏疾病高危因素的患者，上述3种TKI均应该警惕使用，起始治疗量应该低于推荐用量^[24,25]。最近研究表明二代TKI对CP-CML的最初分子学反应能够预测后续反应，使用二代TKI已达分子学完全缓解（MCR）而未达完全血液学缓解（CHR）者预后不良^[26]。如果CML患者之前对伊马替尼反应较好则预示其对尼罗替尼反应较好，对伊马替尼缓解的深度可以用来预测对尼罗替尼缓解的深度。上述研究表明对伊马替尼不耐受和伊马替尼治疗期间至少已达CHR的患者应考虑使用尼罗替尼，这样可能达到很好的缓解，相反在伊马替尼治疗CML期间连起码的CHR也未达到者，尼罗替尼不太可能使其达到缓解^[27]。

博舒替尼是一种Src/Abl双重TKI，对伊马替尼耐药的CML细胞系具有强效的抑制bcr-abl活性，半数抑制率浓度低于伊马替尼15~100倍，博舒替尼表现出针对血小板衍生的生长因子受体（PDGF-R）和干细胞因子受体（c-kit）的最小抑制活性^[28,29,30]。博舒替尼对c-kit的抑制缺失可降低骨髓抑制的风险，对PDGF-R抑制缺失不影响血小板的功能，其他TKI均能抑制血小板功能，尤其是达沙替尼^{[31,32,33,34]}。在原发性或继发性治疗失败的情况下，如果一线用药是伊马替尼，将会在尼罗替尼和达沙替尼之间选择；如果一线用药是尼罗替尼或达沙替尼，其他的二代TKI尚未使用，博舒替尼和帕纳替尼可被考虑；在一线和二线TKI治疗失败或不耐受的情况下，帕纳替尼是重要的选择^[14]。如果患者起初发病为AP或BP，标准治疗为伊马替尼300 mg 2次/d或400 mg 2次/d，或达沙替尼140 mg 1次/d或70 mg 2次/d，或尼罗替尼400 mg 2次/d，如果在TKI治疗期间病情进展为AP或BP，应该倾向选择帕纳替尼而非CP使用的任何TKI，疗效的评估同CP患者^[35]。对每一例CML患者的长期疗效进行评价都需要花费多年时间，但并不能促进和优化治疗。因此有必要评估血液学、细胞遗传学、分子学反应，将其作为长期预后的早期替代标记^[35,36]。分子学缓解的评估要通过在白细胞层血细胞中提取RNA进行实时定量聚合酶链反应，必须根据国际表达（IS），如CHR：白细胞计数<10×10⁹/L，血小板计数（Plt）<450×10⁹/L，无分化不成熟的粒细胞和明显的脾脏；CCR：Ph⁺=0%或bcr-abl 1<1%，部分细胞遗传学缓解（PCR）：Ph⁺ 1%~35%；主要细胞遗传学缓解：Ph⁺ 36%~65%；不缓解：Ph⁺>95%；分子学缓解（MR）^4.5：bcr-abl 1≤0.003%（IS），MR^4.0：bcr-abl 1≤0.01%（IS），MR^3.0[主要分子学缓解（MMR）]：bcr-abl 1<0.1%（IS）^[35,37,38]。第一步是3个月必须达到CHR。在TKI使用之前羟基脲的大量使用掩盖了评价血液学缓解的疗效，不论任何原因任何患者只要3个月未达CHR就认为治疗失败，应强制更换治疗方案^[35]。第二步即为细胞遗传学缓解（CR），第三步是MR。在评价MR上的技术进步和标准化已经成为可能^{[3,35,37,38,39,40]}。欧洲白血病网推荐治疗失败[3个月无任何CR（Ph⁺>95%）和（或）bcr-abl 1表达水平>10%；6个月未达PCR（Ph⁺>35%）和（或）bcr-abl 1表达水平>10%；12个月未达CCR（Ph⁺=0%）和（或）bcr-abl 1表达水平>1%^[35]]时，应该强制改变治疗方案。在某些情况下，既不是治疗失败也不是最佳反应而被定义为"警告"，在这种情况下，"次佳反应"警告需要更频繁的监测缓解情况^[35]。任何一线TKI治疗已达最佳反应，如3个月bcr-abl 1≤10%（IS）和（或）至少达到PCR（Ph⁺≤35%），6个月bcr-abl 1≤1%（IS）和（或）至少达到CCR（Ph⁺=0%），12个月MR^3.0或MMR[bcr-abl 1≤0.1%（IS）]，在这种情况下，并不需要更换治疗方案^[35]。

综上所述，TKI的临床应用明显改变了CML的预后及患病情况。但仍有部分患者因耐药或不耐受等各种原因终止治疗，进而出现疾病进展。期待针对治疗CML更好的靶向药物的出现，阻止病情向AP和BP发展，使白血病减少到零死亡风险，使CML患者尽可能达到或接近非白血病患者的生存时间、生命质量。