钙是人体中必不可少的元素，在骨形成、激素释放和肌肉收缩神经传导方面具有重要作用。高钙危象属于内分泌急症，需要进行紧急救治，以免产生严重后果。儿童高钙危象发生虽然远远低于成人，但由于其临床症状重，更应引起临床医生警惕。本文对严重高钙血症的诊断、鉴别诊断及治疗原则等方面进行归纳总结。
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钙是人体中必不可少的元素，对于骨骼的形成、激素的释放、肌肉收缩及神经传导都具有重要的作用。高钙血症的产生是由于各种原因导致过多的钙进入细胞外液或由于肾脏排泄钙减少所导致的。高钙血症在临床虽不常见，但属于内分泌临床急症。在临床工作中，需尽快明确诊断并采取必要措施。我们按血钙升高水平可将高钙血症按照血总钙的水平分为轻度、中度和重度三个等级。轻度高钙血症2.75～<3 mmol/L(11～<12 mg/dl)；中度为3～3.5 mmol/L(12～14 mg/dl)；重度时>3.5 mmol/L(>14 mg/dl)，同时可导致一系列严重的临床征象。当血钙水平≥3.75 mmol/L(≥15 mg/dl)时称为高钙危象(也有认为高于14 mg/dl或16 mg/dl者)[1]。
需要注意的是，在评价血清钙水平时需要考虑可能影响血清钙值的因素。血清钙的水平反映的是血浆总钙水平而不是离子钙水平，约50%的总钙是与血清蛋白相结合的，因此血清钙水平会随着蛋白结合能力而发生变化。因此需要警惕这种现象可能导致假性高钙血症的可能。1997年John等[2]报道对2例巨球蛋白血症患者进行血清钙测定时，利用不同的方法得到不同的结果。对其中1例进行血清钙测定时，使用偶氮砷Ⅲ显色法测定总钙时结果为3.02 mmol/L，原子吸收法测定总钙为2.49 mmol/L，而邻-甲酚酞络合酮比色法测定总钙为2.46 mmol/L。造成结果差异的原因可能是由于IgM型M蛋白在弱酸性环境中(偶氮砷Ⅲ法)产生沉淀，造成血清钙结果的假性增高。而改用邻-甲酚酞络合酮比色法可以避免假性高钙结果的产生，因为邻-甲酚酞络合酮比色法是在碱性环境中反应的，不会产生蛋白沉淀。因此选定适宜的试验方法，分析试验数据产生的原因对于获得精确的试验数据是非常必要的。
当血钙急剧增高，超过3.5 mmol/L时，出现一系列的临床征象，称为高血钙危象。发生高钙血症的原因较多。儿童发生高钙血症远远低于成人，但由于儿童很少进行生化检查，因此高钙血症的早期往往未被发现，只有当症状明显时才会就诊，因此儿童高钙血症症状更为典型和严重[3]。
高钙血症的临床表现往往是非特异性的，与高钙危象的严重程度及血清血钙变化速度相关。血钙水平在2.75～3 mmol/L时，大多数患者可无症状或症状较轻；当血钙中等程度升高时，多数患者有相应症状，血钙大于3.5～4 mmol/L时，几乎都出现高钙危象。高钙血症的临床表现包括：(1)神经精神系统症状：高水平的钙离子减少了神经元细胞膜的通透性钠离子，从而降低兴奋性，以致降低平滑肌和横纹肌的张力。由此产生疲劳、抑郁、焦虑、头痛、肌肉无力、嗜睡、认知障碍、幻觉甚至昏迷等症状。(2)泌尿系统症状：多尿、烦渴、遗尿、肾脏结石甚至肾功能不全等。(3)心血管系统：高钙血症具有提高心率和正性肌力作用。比较常见的是心电图显示短Q-T间期、心律失常。严重的高钙血症在心电图也会表现为类似急性心肌梗死的表现。(4)消化系统症状：厌食、恶心、呕吐症状较为常见。还可伴有腹痛、便秘症状。由于高钙血症可以增加胃泌素产生，导致局部酸度增加，因此消化性溃疡也可能会出现，偶见伴急性胰腺炎的报道。(5)肌肉症状：由于过多钙离子在肌肉的沉积，临床出现肌肉疼痛、无力等症状。(6)其他：钙离子沉积于其他组织器官，表现为眼球结膜充血、角膜混浊等症状。
甲状旁腺分泌甲状旁腺素(parathyroid hormone，PTH)。PTH的合成和释放受血清钙离子浓度的控制，二者间呈负反馈性关系。血钙过低刺激PTH的合成和释放，使血钙上升；血钙过高抑制PTH的合成和释放，使血钙向骨骼转移，降低血钙。上述作用使正常人的血钙维持在正常范围。
甲旁亢可分为原发性、继发性、三发性及假性甲旁亢。原发性甲旁亢是由于甲状旁腺本身病变(肿瘤或增生)引起的PTH分泌过多，通过对骨和肾的作用，导致高钙血症和低磷血症。继发性甲旁亢由于甲状腺以外的各种其他原因导致的低血钙，继发引起甲状旁腺增生，分泌过多PTH。三发性甲旁亢在继发性甲旁亢的基础上，由于甲状旁腺受到持久性刺激，过度甲状旁腺增生转变成能自主分泌PTH的腺瘤。假性甲旁亢是由于某些器官的恶性肿瘤分泌类似甲状旁腺素的多肽类物质引起血钙水平增高。
其中，甲旁亢是导致高钙血症最常见的原因。临床因甲状旁腺功能亢进导致高钙和低磷血症、过度骨吸收，长期高钙血症导致高尿钙的发生而出现肾结石症状。组织学检查显示患有原发性甲旁亢约85%为甲状旁腺腺瘤，多数是单个腺体受累，瘤体一般比较小。大约有15%的病例是由于增生所导致，一般4个腺体都增生肥大。而甲状旁腺原发肿瘤发生比例<1%[4]。
恶性肿瘤是导致高钙血症另一常见原因。肿瘤患者出现高钙血症也意味着不良结局的可能[5]。高钙血症可以发生在多种类型肿瘤，比较常见的是乳腺癌、肺癌、多发性骨髓瘤、前列腺癌等。1987年，研究人员从人类癌症细胞中提纯到甲状旁腺激素相关蛋白(parathyroid hormone-related protein，PTHrP)，该物质随后被证实在乳腺发育、泌乳、软骨内骨形成和胰岛β细胞功能方面有重要的生物学作用[6]。当肿瘤分泌的PTHrP与PTH共享相同的N末端，由于结合到相同的受体，因此PTHrP可以模拟大部分PTH作用，包括导致骨吸收和远端肾小管钙的重吸收增加，因此可能会导致高钙血症形成。检测到PTHrP和急性、危重症高钙危象，往往提示恶性肿瘤的可能性大。广泛骨转移和局部骨溶解时，由于从骨释放的钙大于肾钙排泄量增加，导致血清钙升高，可以解释约20%的恶性肿瘤相关的高钙血症。
甲旁亢和恶性肿瘤的鉴别：(1)低磷血症：甲旁亢常见，恶性肿瘤时少见；(2)血碱性磷酸酶升高：甲旁亢伴骨病变时常见，且可明显升高，肿瘤时少见，除非有骨转移病变；(3)血氯的变化：甲旁亢时可出现高氯性酸中毒，氯/磷比值>3，而恶性肿瘤可致低氯酸性代谢性碱中毒。
属常染色体显性遗传性疾病，其特征是无症状或轻度高钙血症、高镁血症、低钙尿症，血清PTH正常或低水平。近年来发现本病并不少见，本病由于肾源性cAMP对PTH高敏，可能是功能性甲旁亢的一种形式。临床上虽有酷似原发性甲旁亢的高血钙、低血磷、尿磷及尿中cAMP增高，但患者的钙与镁清除率低于原发性甲旁亢患者，尿钙大多<2.5 mmol/24 h(100 mg/24 h)，仅少数患者尿钙因继发于高血钙而偏高，并可有多发性草酸钙结合，但很少有高血钙综合征。临床也无甲旁亢的骨损害表现，血中PTH正常或降低，甲状旁腺结构正常或增生，不应误行甲状旁腺切除术治疗。
维生素D中毒也可以引起高钙血症。在治疗儿童佝偻病、成人骨软化、甲状旁腺功能减低或肾性骨营养不良症时应用维生素D剂量过大，使肠钙吸收增加而引起高钙血症。一般多为轻度，临床表现为无症状，停药后可恢复。
肉芽肿性疾病，如结节病、结核病、铍中毒、组织胞浆菌病等可导致高钙血症和高钙尿。其中，结节病和结核病可能最常见[7]。
Williams-Beuren综合征(Williams-Beuren syndrome，WBS)是多系统受累的遗传性疾病，是由于染色体7q11.23的微缺失所导致的。多数患者的缺失区域约1.55 Mb，包括26～28个基因。活产婴儿WBS发病率大致在1/15 000～1/7 500[8]。男性与女性比例为1.4[9]。多数为散发，部分为常染色体显性遗传。WBS的临床表现包括主动脉瓣上狭窄或合并其他心血管畸形、特殊面容(眶周饱满，扁平而短的鼻子，鼻孔上翻，长人中，宽嘴厚唇和牙齿异常)、暂时性高钙血症、发育迟缓伴轻至中度智力障碍及性格改变等。于1952年首次报道，随着对该病的认识，病例报道逐渐增多。该综合征临床表现常为高钙血症，甚至高钙危象(静脉血钙>3.5 mmol/L)。
制动，尤其是长期卧床的患者由于加速骨吸收可导致高钙血症，发生时间可在制动后几天之内到几周。
长期大剂量使用噻嗪类利尿药物可引起高钙血症。一般为暂时性，停药后即可恢复。消化性溃疡患者长期饮用牛乳及碱性药物也可引起高钙血症。随着更多其他可选择的有效药物治疗消化性溃疡病极大地降低了此可能性。维生素A中毒也可引起高钙血症。
治疗的目标：降低血清钙水平；纠正脱水，从而增加肾脏钙的排泄；减少破骨细胞介导的骨吸收。
轻度高钙血症患者鼓励口服补液治疗。中度和重度高钙血症患者需要给予补液疗法。选用0.9%生理盐水进行补液，补液量根据脱水程度决定补液情况。
细胞外液容量补足后可使用速尿。速尿可作用于肾小管髓袢升支粗段，抑制钠和钙的重吸收，促进尿钙排泄，同时防止细胞外液容量补充过多。可静脉推注呋噻米1～2 mg/kg，必要时2～6 h后重复1次，以促进钙的排泄。应用利尿剂同时需注意电解质紊乱情况。由于噻嗪类利尿药可减少肾脏钙的排泄，加重高血钙，因此属绝对禁忌。
是治疗严重高钙血症的常用药物。二磷酸盐起效需2～4 d，达到最大效果需4～7 d，约60%～70%患者血钙能降至正常水平，效果可持续1～4周。虽起效慢，但降钙效果显著且持续长久。治疗高钙血症常采用静脉滴注给药。将一定剂量的二磷酸盐溶于500 ml以上的液体静脉滴注，维持4 h以上，以防二磷酸盐和钙的复合物沉积造成肾损害。由于儿童发生高钙血症的可能很低，目前还较少有关二磷酸盐在儿童中临床应用数据，必要时可试用。上海交通大学附属新华医院曾对11例成骨不全的患儿给予口服阿仑膦酸钠治疗，以观察该药治疗成骨不全患儿的临床疗效和安全性[10]。平均治疗时间为(1.7±0.3)年，结果发现经口服阿仑膦酸钠治疗后，成骨不全患儿的临床症状明显改善。治疗后的年骨折次数(0～1.2次/年，中位数0次/年)较治疗前(0.5～5.0次/年，中位数1.40次/年)明显降低(P＝0.003)，治疗后的运动功能等级及自理生活能力评分(中位数为3级及73分)均较治疗前明显改善(中位数为4级及43分，P＝0.004、0.003)。骨X线影像显示治疗后腰椎、长骨及干骺端密度增加，骨皮质增厚。治疗对身高及骨代谢标志物指标无显著影响，患儿未见药物不良反应。说明口服阿仑膦酸钠可明显降低成骨不全患儿骨折频率，提高患儿运动功能及生活质量，患儿对药物耐受性良好。因此，该药物在儿童的探索，证明二磷酸盐是一种方便有效可选择的药物。
19世纪60年代，降钙素(calcitonin)作为一种降血钙的物质被Copp[11]发现。它在哺乳动物中起源于甲状腺C细胞。密盖息为32氨基酸单链组成的鲑鱼降钙素，可作用于破骨细胞上的降钙素受体，抑制破骨细胞骨吸收，同时能减少肾小管钙的回吸收，增加尿钙排泄。起效快，但效果不如二磷酸盐显著，而且可以产生多次注射、效果减弱的脱逸现象，这种降钙素脱逸现象可能与破骨细胞上降钙素受体的快速降调节作用有关[12]。该药临床应用安全，主要不良反应包括：常见头疼，头晕，恶心，腹泻，腹痛，味觉障碍，面部潮红，非常罕见过敏反应及类过敏反应，甚至过敏性休克。罕见全身皮疹及注射部位反应、瘙痒。查阅相关国外文献报道，密盖息曾应用于婴儿治疗成骨不全症、鼻喷密盖息用于青少年特异性骨关节炎及炎性肠病等疾病以改善骨密度情况，表现为患儿对该药耐受性好、不良反应少[13]等特点。剂量每日每公斤体重5～10 IU，一日分2次，皮下或肌肉注射。首都医科大学附属北京儿童医院于2014年对经临床表现、体格检查、实验室检查和荧光原位杂交(FISH)技术确诊的WBS患儿1例，分别采取肌肉和皮下注射密盖息两种不同注射方式，于注射后0、15、20、30、40、60 min及90 min取血查血钙变化情况[14]。结果发现患儿应用密盖息5～10 U/(kg·d)皮下注射治疗后次日血钙即降至正常，逐渐减停静脉补液量及利尿剂使用，单纯低钙饮食及皮下注射密盖息治疗，多次复查血钙维持在正常范围。出院后密切随访6个月，每周监测2次血钙情况均在正常范围，患儿耐受好，纳食明显好转，体重增加，运动发育有明显进步，未发现不良反应。密盖息肌肉注射后30 min对血钙控制最好，但至60 min后作用明显减弱，与密盖息药品说明书的药代动力学一致。而皮下注射密盖息对维持血钙平稳作用更优，保持血钙平稳。提示密盖息可以临床应用于儿科治疗WBS所致的高钙危象，疗效可靠，安全性高，未见脱逸效应。
紧急情况下可用氢化可的松或地塞米松静脉滴注。病情允许时可口服。在严重高血钙或一般治疗无效时可使用依地酸二钠。常用量50 mg/kg，加入5%葡萄糖液中静脉滴注，约4～6 h滴完。输液过程中监测血清钙。
光辉霉素具有抑制DNA合成、减少骨重吸收和拮抗PTH作用。常用量10～25 μg/kg，适量生理盐水稀释后静脉滴注。若36 h后血钙下降不明显，可再次应用。每周1～2次，用药后2～5 d血钙可降到正常水平。光辉霉素为抗癌药，可抑制骨髓，对肝、肾毒性大，需慎用。如患儿合并肾功能衰竭或重度充血性心力衰竭的高钙血症患者，应用一般方法治疗无效的严重高钙血症患者可考虑透析治疗。
甲旁亢一旦诊断确定尽可能在术前对病变腺体进行定位检查。原发性甲旁亢需要手术治疗。若为肿瘤应将病变腺体切除，若为增生应作甲状腺大部分切除，即将三个腺体的全部和一个腺体的部分切除，保留约正常大小的部分腺体(约重30～50 mg)。癌肿不宜做活检，否则癌细胞极易在局部扩散，引起复发。甲状旁腺瘤患者由于无病变的甲状旁腺功能受抑制，腺瘤切除后第2～3天会出现低血钙症状。但这种低血钙情况往往是暂时性的。
高钙血症在儿科较为少见，临床出现高钙危象常因心律失常、心跳骤停、循环衰竭而致死，也可因严重神经系统症状或进行性肾功能衰竭而造成极其严重的后果，必须进行紧急处理。造成高钙危象的原因多样，需完善相关化验尽量明确病因，针对病因联合药物及手术治疗方案，以期达到最佳治疗效果。
