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应激性溃疡(SU)是指机体在各类严重创伤、危重疾病等严重应激状态下，发生的以急性消化道糜烂、溃疡等病变为特征，最终可导致消化道出血、穿孔，并使原有病变恶化的一种疾病[1]。早在1999年，美国药剂师协会(ASHP)发布了首个应激性溃疡防治指南，指出了SU的危险因素和预防措施，适用于重症监护室的患者；2002年，中华医学杂志编辑委员会制定了应激性溃疡防治方案的暂行标准[2],阐述了SU发生的病因，机制，临床表现，诊断方法以及预防措施等。近些年，国内外医师协会多次修订指南，增补纳入了药物预防SU的适应对象，危险因素等。2009年，普通外科发布的《普通外科应激性黏膜病变的预防与治疗－中国普通外科专家建议》[3]给出了应激性黏膜病变(SRMD)的病因，危险因素，诊断及预防措施。2015年，柏愚、任旭、李兆申等应激性溃疡防治专家组更新了应激性溃疡防治专家建议[1]，中华医学会外科学分会也更新了应激性黏膜病变预防与治疗专家共识[4]，再次提出应重视危重患者SU的发生发展以及相关并发症的预防问题。上述两个指南为我国现行的SU临床预防指南，详细给出了SU及SRMD的预防核心及并发症的处理原则，并给出药物预防的指征、策略及措施。对于严重创伤及高危人群的预防，应在疾病发生后静脉滴注质子泵抑制剂(PPIs)，使胃内pH值迅速上升至4.0以上，如奥美拉唑(40 mg，2次/d)。预防SU是防治危重症患者发生消化道穿孔、出血的重要环节，合理利用PPIs预防应激性溃疡是治疗成功的关键。
SU的发生是多种因素综合作用的结果，其发病过程可能与神经内分泌系统失调、胃黏膜受损、胃黏膜屏障功能减弱、胃动力异常、氧自由基增加、局部血流动力学障碍以及机体诱导型一氧化氮浓度升高等诸多因素有关[5]。长期以来，胃酸分泌量与SU发病之间的作用存有争议，多数学者倾向于认为胃酸并不是SU发生的主要原因。目前尚无足够证据证实胃酸分泌增多是SU发病的先决条件，但是在SU发生的状态下，反流入黏膜内的H＋总量增加，且应激状态下黏膜内pH值降低，并与胃黏膜病变程度呈明显正相关；而抗酸剂的应用有利于防止SU出血，其疗效已被临床试验证实[5]。诸多资料提示，胃酸在SU发病中起着至关重要的作用，抑酸药的应用能够较好的预防SU的发生。
传统的PPIs是苯并咪唑类化合物[6]，主要作用于H＋－K＋－ATP酶，临床常用药物主要包括奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑和埃索美拉唑等。质子泵位于壁细胞微管泡滑面小管膜和分泌小管微绒毛上，包括α、β两个亚单位。PPIs在激活后可以与质子泵α亚单位某一跨膜区结合，在受体和第二信使作用下，水解ATP获得能量，主动进行H＋－K＋交换。PPIs主要作用于活化的H＋－K＋－ATP酶，而不影响质子泵在滑面小管膜和分泌小管微绒毛的循环，亦不改变质子泵α亚单位的半衰期。不同PPIs的酸恢复时间与其结合不同质子泵α亚单位的跨膜区有关，研究证实，奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑的结合位点分别为Cys813/892, Cys813/321和Cys813/822，由于Cys822位置更深，不可逆性更强，故泮托拉唑的抑酸作用相比其他PPIs更为持久[6]。PPIs与H＋－K＋－ATP酶结合具有不可逆性，直到新的质子泵合成，壁细胞才能恢复泌酸功能。
除了抑酸作用外，PPIs还具有抗幽门螺杆菌，延缓固体食物的胃排空进程，保护黏膜，抗炎以及修复受损黏膜的作用。鉴于以上作用机制，PPIs在预防SU的发生发展以及出血等并发症的临床作用已经得到大家的共识。然而，在应用PPIs预防SU的同时，必须注意其用药合理性和规范性，密切关注不良反应，避免药物滥用的发生。
PPIs是一类新型抑制胃酸分泌的药物，并在近些年得到广泛应用。流行病学资料显示，在PPIs预防SU使用中，普遍存在着无指征用药、溶媒剂量错误、使用时限及疗程偏长等不合理现象[7,8]。Bez等[9]学者指出PPIs在非ICU患者预防SU的发生中存在着过度使用的情况，并认为应适当限制PPIs在非重症患者中预防SU的使用，合理静脉注射PPIs更有利于患者的健康。Alqudah等[10]的回顾性研究发现，在入组的236例患者中，约有86%的患者存在不合理用药甚至不应该使用PPIs预防SU的情况。国内亦存有PPIs不合理使用的情况，曹琳洁等[11]在泮托拉唑预防SU合理性分析中提到，无指征注射使用泮托拉唑预防SU所占比例高达63.48%，而且单次给药剂量的频率欠合理。
近些年，随着对SU的重视和PPIs的规范使用，国内外医院临床PPIs预防SU的不合理用药情况逐渐改善。樊国斌等[12]对SU回顾性调查分析中提到，在临床药师干预后，SU预防用药合理率明显提高，2013—2014年间SU预防用药合理率、药物用法用量合理率、治疗疗程合理率分别由75%、92%、86%提升为98%、100%、99%。虽然医院在PPIs预防SU的用法用量以及溶媒问题上得到改善，但药物安全性问题以及其他一些不合理应用PPIs现象仍需引起我们的重视。有数据显示，仅仅约有24%的内科医生在按照指南进行SUP用药。因此，提高医师的素质和强化指南意识是改善PPIs不合理应用的关键所在。
2015版应激性溃疡防治建议[1]推荐，SU预防要在原发病发生以后以标准剂量PPIs静脉滴注，1次/12 h，至少连续3 d。在大剂量应用PPIs预防SU时，还要考虑到PPIs的稳定性，现用现配，在注射用药时避免药物沉淀，防止血管栓塞的发生。
目前临床常用的SU预防药物有：质子泵抑制剂(PPIs)、组胺－2－受体拮抗剂(H2RA)、抗酸药、胃黏膜保护剂等。早在20世纪70年代，H2RA就被用于临床抑制胃酸分泌，有研究证实当胃内pH保持在4.0以上时，能有效预防应激性溃疡出血(SUB)的发生，而PPIs能使胃内pH值达到6.0以上，更有效降低SUB的发生率。近几年的临床荟萃分析以及成本效益分析试验报道PPIs预防SU的成本效益要明显优于H2RA[13]，更适合于危重患者的预防和治疗。Barkun等[14]学者在预防SU黏膜出血的荟萃分析中指出：在危重患者中，PPIs比H2RA能明显降低黏膜出血率(N＝1 587，OR＝0.30；95% CI：0.17～0.54)，而且不增加患者院内肺炎感染率及死亡率。在疗效上PPIs优于H2RA，而在成本上PPIs同样具有优势。Barkun等[15]还对比了PPIs和H2RA预防SU的效价比，并得出PPIs成本更低的结论(PPIs ：58 700美元与H2RA：63 920美元)。
在不良反应方面，有荟萃分析证实长期应用抑酸剂是院内感染性肺炎发生的高危因素之一[16]；PPIs还可以改变胃肠道环境，对营养物质消化和吸收产生一定影响；Kwok等[17]认为PPIs是增加骨折风险因素之一，尤其是脊柱及髋部骨折方面，而H2RA对之影响不大；Sarzynski等[18]回顾性队列研究分析指出PPIs长期应用可以使患者血红蛋白(HGB)、血细胞压积(HCT)降低，从而引起轻微的贫血症状。但在预防SU方面，H2RA和PPIs尚未报道有严重的不良反应，且二者之间无明显差异性，提示PPIs及H2RA安全性均较好。
目前已证实临床应用PPIs能够有效预防SU的发生发展，但其上市品种较多，可选择的用药方案多种多样，不同PPIs预防SU的效价比也不相同。有学者指出在众多上市的PPIs中，兰索拉唑预防SU疗效较好，且口服PPIs收益高于静脉注射用药。吕小娟等[19]在不同PPIs预防SU的回顾性分析中分别对比了不同剂量不同给药方式以及不同PPIs预防SU的效价比，并指出口服兰索拉唑片30 mg，1次/d效价比最高，可作为预防危重患者SU的较佳方案，对于不能口服患者，可采用静脉注射兰索拉唑30 mg，1次/d。
在给药方式上，文献报道口服PPIs预防SU比静脉注射效果要好。至于不同原因引起的SU是否需要采用不同的PPIs进行干预，兰索拉唑是否为预防SU的最佳PPIs选择，以及PPIs是否需要配合H2RA联合用药等，目前尚无临床试验证实，需要进一步探究。
PPIs逐渐成为预防SU的首选药物，研究证实其相比其他抑酸剂在疗效上具有明显的优势，是否意味着我们在临床工作中，仅选用PPIs类药物预防危重症患者SU的发生呢。答案是否定的，PPIs是一把双刃剑，在拥有良好效益的同时，不可忽视其局限性引起的一系列问题。
首先，预防SU用药中依旧存在PPIs不合理使用的情况，不规范应用PPIs反而会对患者造成更大的伤害；其次，虽然PPIs比H2RA疗效更优，成本更低，但有研究指出PPIs是危重患者艰难梭菌感染的危险因素之一[20]，而且PPIs还可引起骨折、贫血等不良反应，避免因PPIs应用而导致相关疾病的发生是临床要注意的问题；第三，有前瞻性试验报道在超速阿片类解毒应激的危重患者中，大剂量应用PPIs并不能有效提高胃内pH值[21]，由此可以推测PPIs并非对所有的SU均是有效的；第四，特殊人群的SU预防，对于PPIs过敏患者，孕妇及儿童，肝肾功能不全及并发骨折、贫血等疾病患者，要慎重PPIs选择。
对于PPIs局限性问题，需要了解SU发病原因，综合考虑利弊，采用代替疗法或联合用药，在循证医学的基础上选择合适的抑酸剂进行干预，并杜绝顾此失彼现象的发生。
众所周知，SU是多种因素作用的结果，其发病机制涉及机体多个系统的相互作用。PPIs预防SU发病有如下问题需要我们进一步探讨：
第一，PPIs对于各种不同原因引起的SU是否起到一致的预防效果，如何选择最优方案是我们仍需努力的问题；第二，应用PPIs可以增加感染艰难梭菌的风险，亦有报道指出PPIs是院内感染性肺炎发病的高危因素之一，虽然PPIs预防SU中不良反应较少，但并不能忽视，多发现PPIs在预防SU应用中产生的不良反应，有利于改善PPIs用药局限性问题；第三，随着科技发展，新型抑酸剂沃诺拉赞即将上市，作为一种钾离子(K＋)的竞争性酸阻滞剂，比PPIs具有更强的抑酸效果，新药的上市对于SU预防作用是否起到质变的效果，寻找疗效更佳的药物，是预防SU的当务之急。
综上所述，PPIs是目前预防SU的首选药物，结合我国现行的预防SU指南，合理规范使用PPIs制剂，利用好这把双刃剑造福人类。
